Influence of tumor hemorrhagic necrosis on the level of BCRP (breast cancer resistance protein) in normal tissues of the host - study in the mouse model

Rozwijający się nowotwór może pośrednio oddziaływać na odległe tkanki i narządy, powodując m. in. stan zapalny w całym organizmie oraz objawy zespołu paraneoplastycznego. Przypuszcza się, że takim procesem, stymulującym układ odpornościowy, jest tworzenie ognisk nekrotycznych w obszarze guza, w wyniku niedotlenienia lub cytotoksycznej reakcji immunologicznej. Obecność cytokin prozapalnych wydzielanych podczas stanu zapalnego wpływa na ekspresję i aktywność białek z rodziny ABC, które usuwają ksenobiotyki z komórek, odpowiadając za występowanie zjawiska oporności wielolekowej podczas chemioterapii. Celem podjętych badań była ocena, czy proces tworzenia obszarów nekrozy w obrębie litych guzów może przyczyniać się do zmiany ekspresji jednego z transporterów, białka BCRP, w narządach odpowiedzialnych za usuwanie ksenobiotyków (wątroba, nerka, jelito cienkie i grube). Badania przeprowadzono na modelu myszy DBA/2 z podskórnym guzem czerniaka Cloudman S91 oraz C57BL/6 z rakiem płuc LLC, które ulegają silnej nekrozie krwotocznej. Typ i lokalizację nekrozy w nowotworze określono wykonując barwienie H&E. Techniką WB została poddana ocenie ekspresja BCRP w narządach mysich. Zarówno obecność guza czerniaka S91 z rozwiniętą nekrozą krwotoczną, jak i podskórnie inokulowana nekroza, wyizolowana z zaawansowanych guzów S91, spowodowały wzrost ekspresji białka BCRP w wątrobie, jelicie cienkim i grubym oraz spadek ekspresji w nerkach myszy DBA/2. Inokulacja nekrozy krowotocznej z guza LLC zwiększyła ekspresję BCRP w nerkach myszy C57BL/6. Silny naciek limfocytów w miejscu podskórnej inokulacji nekrozy nowotworowej wskazuje na potencjalnie immunogenny charakter nekrozy.

Developing tumor may indirectly affect the distant tissues and organs, i.a. causing systemic inflammation and paraneoplastic symptoms. It is supposed that such a process which stimulates the immune system is the formation of necrotic foci as a result of tumor hypoxia or cytotoxic immune response of the host. The presence of proinflammatory cytokines secreted during inflammation affects the expression and activity of the proteins from the ABC family, known to remove xenobiotics from cells and being responsible for multidrug resistance during chemotherapy. The aim of the study was to determine whether the process of creating necrotic regions in solid tumors may change the expression of one of transporter proteins, BCRP, in organs responsible for xenobiotic efflux (liver, kidney, small and large intestine). The study was performed on DBA/2 mice with s.c. Cloudman S91 melanoma tumors and C57BL/6 mice with LLC tumors, which undergo strong hemorrhagic necrotising. The type and location of tumor necrosis were determined using H&E staining. Western blotting served to evaluate the expression of BCRP in the murine organs. The presence of S91 tumors with developed hemorrhagic necrosis, as well as s.c. inoculated necrosis isolated from advanced melanoma Cloudman S91 tumors, caused an increase in BCRP expression in liver, small and large intestine and decrease in kidneys from DBA/2 mice. The inoculation of hemorrhagic necrosis from LLC tumors induced BCRP expression in kidneys from C57BL/6 mice. Strong lymphocyte infiltration at the site of subcutaneous inoculation of tumor necrosis indicates the potentially immunogenic activity of necrosis.