Novel arylpiperazine derivatives of hydantoin as potential 5-HT7 serotonin receptor ligands

Receptor serotoninowy 5-HT7 (5-HT7R) odgrywa znaczącą rolę w regulacji licznych procesów fizjologicznych oraz może stanowić podłoże patofizjologiczne wielu chorób ośrodkowego układu nerwowego, co czyni go obiecującym celem terapeutycznym. W Katedrze Technologii Chemicznej i Biotechnologii Leków UJ CM prowadzone są badania nad racjonalnym projektowaniem oraz syntezą związków aktywnych biologiczne, zdolnych do oddziaływania z tym receptorem. W ramach tych badań zidentyfikowano związek PPK-29 wykazujący wysoką selektywność powinowactwa do receptora 5-HT7 względem receptorów 5-HT1A i 5-HT6.Celem pracy magisterskiej było otrzymanie nowych, selektywnych ligandów receptora 5-HT7 wśród arylopiperazynowych pochodnych hydantoiny, opartych na strukturze PPK 29, z wykorzystaniem narzędzi racjonalnego projektowania oraz nowoczesnych metod syntezy organicznej. Docelowe związki zostały otrzymane w wyniku wieloetapowej ścieżki syntetycznej obejmującej reakcję Bucherera-Bergsa, N-alkilację, reakcje protekcji i deprotekcji grupy aminowej, reakcję Williamsona oraz końcową kondensację kluczowych półproduktów. Czystość i tożsamość wszystkich otrzymanych związków potwierdzono za pomocą technik analitycznych LC/MS, 1H-NMR, 13C-NMR, TLC oraz pomiarem temperatury topnienia. Związki końcowe przekazano do radioreceptorowych badań powinowactwa wobec receptorów 5-HT7 oraz 5-HT1A. Przeprowadzone badania wyłoniły kilka związków charakteryzujących się wysokim, selektywnym powinowactwem wobec 5-HT7R. Dodatkowo wykonano modelowanie molekularne w celu wyjaśnienia obserwowanej aktywności biologicznej oraz wskazania prawdopodobnych oddziaływań otrzymanych związków z receptorami 5-HT7 i 5-HT1A. Porównanie wyników dokowania molekularnego do modeli homologicznych receptorów 5-HT7 i 5-HT1A ujawniło istotne podobieństwa i różnice w sposobie ich wiązania w obrębie kieszeni wiążącej. Wyniki badań sugerują, że otrzymane związki stanowią obiecujące ligandy 5-HT7R, które mogą znaleźć zastosowanie w terapii zaburzeń depresyjnych i lękowych. Dalsze badania powinny skupić się na ewaluacji analiz profilu farmakokinetycznego oraz toksyczności otrzymanych związków.

The serotonin 5-HT7 receptor (5-HT7R) plays a significant role in regulating numerous physiological processes and may contribute to the pathophysiology of various central nervous system disorders, making it a promising therapeutic target. Research conducted at the Department of Chemical Technology and Biotechnology of Drugs JU CM focuses on the rational design and synthesis of biologically active compounds capable of interacting with this receptor. These studies identified a potent 5-HT7R ligand, PPK-29, which demonstrated high selectivity at the 5-HT7R over 5-HT1A and 5-HT6 receptors.The aim of this master’s thesis was to obtain novel analogs of PPK-29 with similar pharmacological profile among arylpiperazine derivatives of hydantoin using rational drug design and modern organic synthesis techniques. The target compounds were synthesized through a multistep synthetic pathway involving the Bucherer-Bergs reaction, N-alkylation, protection and deprotection of the amine group, Williamson ether synthesis and final condensation of key intermediates. The identity and purity of all compounds were confirmed by LC/MS, 1H-NMR, 13C-NMR, TLC analysis and melting point determination. The final compounds were submitted to radioligand binding assays to determine their affinity for the 5-HT7 and 5-HT1A receptors. Several compounds showed high selective affinity toward 5-HT7R. Additionally, molecular docking was performed to explain binding results and compare the binding modes at both receptors. Docking results have revealed significant similarities and differences in ligand-receptor interactions. The obtained compounds appear to be promising 5-HT7R ligands, potentially useful in the treatment of depression and anxiety disorders. Further studies should concentrate on evaluation of the pharmacokinetic and toxicity profiles.