Search for new ligands for the serotonin receptors 5-HT6 in amino derivatives of 1,3,5-triazine

Celem podjętych badań było poszukiwanie nowych ligandów receptora 5-HT6, poprzez modyfikacje struktury wiodącej 4-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-6-((naftalen-1-yloksy)metylo)-1,3,5-triazyno-2-aminy (TR-DL-29) otrzymanej podczas wcześniejszych badań. Struktura wiodącą wykazywała interesującą aktywność dlatego zdecydowano ją zmodyfikować. Synteza obejmowała dwa etapy z których pierwszy był reakcją o-alkilowana aromatycznego alkoholu lub fenolu. Drugi polegał na cyklizacji pierścienia 1,3,5-triazyny w celu otrzymania nowych pochodnych. Niezbędne było przeprowadzenie syntezy 1-(imino(4-metylopiperazyno-1-ylo)metylo)guanidyny (TR-1) potrzebnej w drugim etapie. Otrzymano 8 czystych produktów finalnych których tożsamość wraz z czystością potwierdzono poprzez LC-MS, 1H-NMR, 13C-NMR, TLC oraz pomiar temperatury topnienia. Związki zbadano w testach receptorowych na powinowactwo do receptora serotoninowego 5-HT6. Wyniki wykazały wysokie nanomolowe powinowactwo dla większości uzyskanych połączeń finalnych (Ki<100 nM), w tym Ki=35 nM dla najaktywniejszego związku.

The study was focused on search for new ligands for the serotonin receptors 5-HT6 by chemical modification of lead structure, 4-(4-methylpiperazin-1-yl)-6-((naphthalen-1-yloxy)methyl)-1,3,5-triazin-2-amine (TR-DL-2), which was originally discovered in the previous research. Lead structure was selected due to interesting activity and affinity to receptors. Syntheses were divided into two stages. First one was a reaction of O-alkylations of aromatic alcohol or phenol. Second stage was a cyclic condensation between ester intermediates and 1-(imino(4-methylpiperazin-1-yl)methyl)guanidine (TR-1) in order to obtain 1,3,5-triazin final products. Apart from synthesis of derivatives, the TR-1 was obtained, which was needed in the second stage of synthesis. Identity and purity of 8 compounds, which were obtained, were confirmed by using LC-MS, 1H-NMR, 13C-NMR, TLC and melting points measurement. The compounds were evaluated in the radioligand binding assays on their affinity for the 5-HT6R. Results indicated significant nanmolar 5-HT6R affinities for majority of the synthesized compounds (Ki<100nM), with Ki value of 35 nM for the best one.