Investigation of fibril formation dynamics in transthyretin amyloidosis and the impact of selected transthyretin stabilizers on disease progression based on pharmacokinetic and pharmacodynamic modeling

Amyloidoza transtyretynowa (ATTR, transthyretin amyloidosis) jest odmianą amyloidozy serca (CA, cardiac amyloidosis), charakteryzującą się gromadzeniem patologicznych osadów białkowych związanych z nieprawidłowo sfałdowaną transtyretyną (TTR, transthyretin) w tkankach ludzkiego serca. Tworzenie fibryli TTR, a w konsekwencji gromadzenie się amyloidu w sercu, jest kluczowym etapem patogenezy tej choroby. Nagromadzenie się włókien powoduje stopniowe pogarszanie funkcji rozkurczowej serca pacjentów i występowanie charakterystycznej kardiomiopatii amyloidowej, co prowadzi do ich śmierci. Za pomocą modeli matematycznych można zasymulować dynamikę rozpadu tetramerów TTR na monomery, a potencjalnie także tworzenia fibryl w wybranych warstwach serca, oraz ocenić wpływ wybranych stabilizatorów TTR na postęp choroby. W pierwszej części pracy przeprowadzono przegląd literatury dotyczący mechanizmu powstawania fibryli TTR oraz istniejących metod leczenia amyloidozy transtyretynowej. Następnie, za pomocą modelowania farmakokinetycznego i farmakodynamicznego, zbadano wpływ stabilizatorów TTR na kinetykę agregacji TTR oraz ich efektywność w hamowaniu procesu fibrylogenezy. Wykorzystano zebrane dane kliniczne oraz eksperymentalne dotyczące stosowania stabilizatorów TTR w terapii pacjentów z amyloidozą transtyretynową. Wnioski z przeprowadzonych badań mogą mieć istotne znaczenie kliniczne, wyjaśniając mechanistycznie, dlaczego stosowanie stabilizatorów TTR może być skuteczną strategią terapeutyczną w spowalnianiu postępu amyloidozy transtyretynowej. Jednakże, dalsze badania są niezbędne dla potwierdzenia tych obserwacji oraz lepszego zrozumienia mechanizmów działania stabilizatorów TTR.

Transthyretin amyloidosis (ATTR, transthyretin amyloidosis) is a subtype of cardiac amyloidosis (CA, cardiac amyloidosis) characterized by the accumulation of pathological protein deposits associated with abnormal folding of transthyretin (TTR, transthyretin) in human heart tissues. The formation of TTR fibrils, and consequently the deposition of amyloid in the heart, is a key step in the pathogenesis of this disease. The accumulation of fibers leads to a gradual deterioration of the diastolic function of patients' hearts and the development of characteristic amyloid cardiomyopathy, ultimately leading to their demise. Mathematical models can simulate the dynamics of potential TTR fibril formation and assess the impact of selected TTR stabilizers on the progression of the disease. The first part of the study involved a literature review on the mechanism of TTR fibril formation and existing methods for treating transthyretin amyloidosis. Subsequently, using pharmacokinetic and pharmacodynamic modeling, the effect of TTR stabilizers on the kinetics of TTR aggregation and their effectiveness in inhibiting the fibrillogenesis process were examined. Clinical and experimental data on the use of TTR stabilizers in the therapy of patients with transthyretin amyloidosis were utilized. The conclusions drawn from the conducted research may have significant clinical implications, explaining why TTR stabilizers could be an effective therapeutic strategy in the treatment of transthyretin amyloidosis. However, further research is necessary to confirm these observations and to better understand the mechanisms of action of TTR stabilizers in the context of disease progression.