Synthesis of new piperazinamides of 2,5-diokso-pirolidin-1-yl-acetic alkylcarboxylic acids with potential anticonvulsant activity.

W pierwszej części niniejszej pracy przedstawiono rolę wiązania amidowego w strukturach leków przeciwpadaczkowych wraz z zaprezentowaniem przykładów dotychczas stosowanych leków przeciwpadaczkowych i związków będących w różnych fazach badań klinicznych, zawierających to wiązanie.W oparciu o dotychczasowe badania prowadzone w Katedrze Chemii Farmaceutycznej, dotyczące N-zasad Mannicha, jako cel pracy postanowiono przeprowadzić syntezę nowych piperazynamidów, w których struktury wprowadzono dodatkową grupę karbonylową pomiędzy grupę metylenową a fragment 4-arylopiperazyny oraz wydłużyć łańcuch łączący azot imidowy z wprowadzonym ugrupowaniem karbonylowym, otrzymując nowe amidowe pochodne kwasu 3-fenylo-3-metylo-pirolidyno-2,5-dionopropionowego. W kolejnym etapie pracy postanowiono sprawdzić czy obecność pierścienia pirolidyno-2,5-dionu jest konieczna dla aktywności przeciwdrgawkowej. W tym celu przeprowadzono syntezę piperazynamidów kwasu 3-fenylomasłowego, jako analogów wcześniej otrzymanych związków.Druga część pracy obejmuje opis syntezy amidowych pochodnych kwasów 3-fenylo-3-metylopirolidyno-2,5-dionopropionowego i 3-fenylomasłowego. Synteza była prowadzona kilkuetapowo. W pierwszym etapie otrzymano kwas 2-fenylo-2-metylobursztynowy, który poddano cyklokondensacji z kwasem 3-aminopropionowym, otrzymując kwas 3-fenylo-3-metylo-pirolidyno-2,5-dionopropionowy. Kwas ten z 4-podstawioną piperazyną, w obecności karbonylodiimidazolu (CDI), jako czynnika aktywującego grupę karboksylową, tworzy odpowiednie pochodne piperazynamidów. Amidowe pochodne kwasu 3-fenylomasłowego były otrzymywane w analogiczny sposób, jak w przypadku kwasu 3-fenylo-3-metylopirolidyno-2,5-dionopropionowego.Tożsamość otrzymanych związków została potwierdzona analizą widm 1H NMR i LC/MS. Czystość i jednorodność zbadano przy użyciu chromatografii cienkowarstwowej (TLC).Wszystkie otrzymane związki zostały przekazane do wstępnych badań farmakologicznych w kierunku ich aktywności przeciwdrgawkowej. Badania te zostaną wykonane w Katedrze Farmakodynamiki, na Wydziale Farmaceutycznym UJ CM.

In the introduction of presented master’s the antileptic drugs as well as the new compounds being under clinical trias, containing amide bond in their structure, were described.According to the main object of this work previously conducted research in the Department of Pharmaceutical Chemistry UJ CM have been continued. For this puprose new piperazinamides of 3-methyl-3-phenyl-2,5-diokso-pirolidin-1-yl-acetic acid and 3-phenylbutyric acid were designed.As a result the library of 30 new compounds was synthesized. The synthesis was carried in several stages. In a first step 2-methyl-2-phenylsuccinic acid was obtained. Then it was cyclocondensed with 3-aminopropionic acid, to give 3-metyl-3-phenyl-2,5-diokso-pirolidin-1-yl-acetic acid. As an amine component the 4-substitued piperazines were used. The final piperazinamides were obtained in reaction, in which 3-metyl-3-phenyl-2,5-diokso-pirolidin-1-yl-acetic acid and 3-phenylbutyric acid, in presence of carbonyldiimidazole (CDI), as a carboxyl group activating factor and 4-substituted piperazines were used.The structures of all obtained compounds have been confirmed by 1H NMR and LC/MS analysis. Their purity and homogeneity has been confirmed by usage of thin layer chromatography (TLC).The anticonvulsant activity of all new synthesized compounds will be studied in Department of Pharmacodynamics UJ CM.