Synthesis of potential 5-HT7 receptor agonists in the aryl/aryloxy-alkyl group of alicyclic amine derivatives

Prezentowana praca składa się z dwóch głównych części. Pierwsza to wstęp, w którym omówiono budowę receptora 5-HT7 oraz komórkowe ścieżki przekaźnictwa sygnału. Szczególny nacisk położono na potencjalne terapeutyczne zastosowania agonistów receptora 5-HT7 w chorobie Alzheimera, Parkinsona czy bólu neuropatycznym. W oparciu o dane literaturowe zaprojektowano związki o strukturze arylo/aryloksy- alkilowych pochodnych amin alicyklicznych jako potencjalnych ligandów receptora 5-HT7.Część doświadczalna pracy traktuje o syntezie arylo/aryloksy-alkilowych pochodnych amin alicyklicznych. W pierwszym etapie ścieżki syntetycznej otrzymano kwas 2-(2-jodofenyloksy)octowy (3), który był produktem wyjściowym do dalszych syntez. Następnie kwas 2-(2-jodofenyloksy)octowy (3) i kwas 3-(2-bromofenylo)propionowy (4) użyto jako czynniki acylujące w reakcji kondensacji z aminami alicyklicznymi: pirolidyną, piperydyną i morfoliną. Otrzymane związki poddano w kolejnym etapie reakcji Suzukiego otrzymując pochodne pirydynowe 11–13 i 14–16. Tak powstałe amidy poddano w ostatnim etapie reakcji redukcji stosując w tym celu glinowodorek litu uzyskując końcowe drugorzędowe aminy alicykliczne 17–22. Struktury otrzymanych związków potwierdzono w oparciu o analizę widm protonowego rezonansu magnetycznego 1HNMR i spektroskopii mas MS. Czystość zsyntetyzowanych pochodnych wyznaczono metodami chromatografii cienkowarstwowej (TLC) i wysokosprawnej chromatografii cieczowej (HPLC). Zsyntetyzowane związki zostały przekazane do Instytutu Farmakologii Polskiej, Akademia Nauk w Krakowie w celu wykonania badań określających powinowactwo do receptora 5-HT7 oraz selektywności względem receptora 5-HT1A.

Presented master thesis can be divided into two parts. First is an introduction, wherein discussed topic of structure of 5-HT7 receptor and cellular signaling pathways. There were presented potential clinical application of 5-HT7 agonists with special focus on Alzeimer disease, Parkinson disease and neurophatic pain. Based on latest scientific reports, a series of aryl/aryloxyalkyl derivatives of alicyclic amine derivatives were de-signed as potential 5-HT7 agonists. The experimental part describes the synthesis of aryl/aryloxyalkyl derivatives of alicyclic amines. In the first step the 2-(2-iodophenoxy)acetic acid (3) was obtained. In next phase 2-(2-iodophenoxy)acetic acid (3) or 3-(2-bromophenyl)propionic acid (4) were acetylated with pyrrolidine, piperidine or morpholine. Then obtained compounds 5–10 were used in Suzuki cross-coupling reaction to give pyridine derivatives. Intermidiates 11–16 were then reduced with lithium aluminium hydride yelding secondary alicyclic amines 17–22. The purity of final compounds was confirmed by thin layer chromatog-raphy (TLC) and high-performance liquid chromatography (HPLC). The compound structures were confirmed by 1HNMR and MS spectrums analisys. All of Synthesized products would be evaluated in vitro for their affinity for 5-HT7 receptor and selectivity over 5-HT1A subtype at the Department of Medicinal Chemistry, Institute of Pharmacol-ogy, Polish Academy of Sciences in Kraków.