Synthesis of novel PDE8 inhibitors containing an aryloxazole moiety with potential biological activity

Fosfodiesterazy (PDE) stanowią jeden z celów biologicznych dla leków, a inhibitory wybranych izoenzymów PDE mają uznane miejsce w farmakoterapii różnych schorzeń, takich jak: astma, przewlekła obturacyjna choroba płuc, niewydolność serca oraz dysfunkcje seksualne. PDE8 wyróżnia się ekspresją w licznych tkankach organizmu oraz wysokim powinowactwem do cAMP i stanowi obecnie nowy obszar badawczy pod kątem zastosowania jej inhibitorów w leczeniu przewlekłych schorzeń układu oddechowego, włóknienia narządów czy demencji naczyniowej. Celem przedstawionej pracy magisterskiej było zaprojektowanie i zsyntetyzowanie nowych pochodnych amidowych kwasu piperydyno-3-karboksylowego zawierających w swej strukturze ugrupowanie arylooksazolu (związki 2-7), jako selektywnych inhibitorów PDE8, o potencjalnej aktywności terapeutycznej. W celu zbadania SAR modyfikowano także układ heterocykliczny i zsyntezowano pochodne fenylotiazolu (związki 14 i 15). Zaprojektowano i otrzymano także pochodną nie zawierającą układu arylooksazolu (związek 17). Predykcję właściwości fizykochemicznych i lekopodobieństwa zaprojektowanych związków przeprowadzono in silico przy użyciu programu SwissADME.W wyniku wieloetapowej syntezy otrzymano łącznie 8 związków pośrednich i 9 finalnych amidów kwasu piperydyno-3-karboksylowego. Tożsamość związków potwierdzono metodą 1H-NMR, dla wybranych pochodnych wykonano również analizę 13C-NMR. Masy cząsteczkowe potwierdzono analizą LCMS lub HRMS, natomiast czystość związków określono metodą UPLC. W celu zbadania sposobu oddziaływania finalnych pochodnych z kieszenią wiążącą wykonano badania modelowania molekularnego oraz dynamiki molekularnej. Otrzymane związki przekazano do badań biologicznych in vitro.

Phosphodiesterases (PDEs) are one of the biological targets for drugs, and the inhibitors of selected PDE isoenzymes have a recognized place in the pharmacotherapy of various diseases, such as asthma, chronic obstructive pulmonary disease, heart failure and sexual dysfunctions. PDE8 is characterized by expression in numerous body tissues and high affinity for cAMP and is currently a new research area for the use of its inhibitors in the treatment of chronic respiratory diseases, organ fibrosis and vascular dementia.The aim of the presented master's thesis was to design and synthesize new amide derivatives of piperidine-3-carboxylic acid containing an aryloxazole moiety in their structure (compounds 2-7), as selective PDE8 inhibitors, with potential therapeutic activity. In order to study SAR, the heterocyclic system was also modified and the phenylthiazole derivatives were synthesized (compounds 14 and 15). A derivative without the aryloxazole system (compound 17) was also designed and obtained. Prediction of the physicochemical and druglikeness properties of the compounds was performed in silico using the SwissADME program.As a result of the multi-step synthesis, the 8 intermediate compounds and 9 final amides were obtained. Their identity was confirmed by the 1H-NMR method, 13C-NMR analysis was also performed for selected derivatives. The molecular weights were confirmed by LCMS or HRMS analysis, while the purity of the compounds was determined by UPLC. In order to investigate the interactions of the derivatives with the binding pocket, molecular modeling and molecular dynamics studies were performed. The obtained compounds were submitted for in vitro biological tests.