Synthesis of amide derivatives of azole systems as potential inhibitors of the main protease Mpro SARS-CoV-2

We wstępie scharakteryzowano chorobę COVID-19 oraz jej czynnik etiologiczny, którym jest wirus SARS-CoV-2. Następnie porównano obecnie dostępne leki przeciw COVID-19 i przedstawiono potencjalne cele molekularne, które mogą mieć zastosowanie w projektowaniu nowych leków. Szczególną uwagę poświęcono proteazie głównej Mpro i jej inhibitorom, które są potencjalnymi kandydatami na leki.Celem pracy było otrzymanie potencjalnych inhibitorów głównej proteazy Mpro wirusa SARS-CoV-2, które są amidowymi pochodnymi układów azolowych oraz trifluorometylofenylopiperazynowymi pochodnymi alkilo-hydantoiny.W części eksperymentalnej przedstawiono metody syntezy trzech serii związków, które porównano pod względem wydajności i czystości otrzymanych produktów. W celu potwierdzenia struktury otrzymanych związków przeanalizowano widma magnetycznego rezonansu jądrowego 1H NMR. Związki końcowe przeanalizowano pod kątem właściwości fizykochemicznych, lekopodobieństwa, właściwości farmakokinetycznych i toksyczności, wykorzystując dostępne narzędzia komputerowe, a następnie porównano z dostępnymi lekami przeciw COVID-19.W części doświadczalnej zaprezentowano odczynniki i sprzęt, które zastosowano podczas przeprowadzania eksperymentów. Szczegółowo opisano metody syntezy półproduktów oraz produktów finalnych. Te ostatnie zostały scharakteryzowane pod względem masy cząsteczkowej, struktury i czystości, do czego posłużyły metody chromatograficzne takie jak: chromatografia cienkowarstwowa (TLC), chromatografia cieczowa sprzężona ze spektrometrią mas (LC/MS) i wysokosprawna chromatografia cieczowa (HPLC) oraz metoda spektroskopowa: spektroskopia magnetycznego rezonansu jądrowego 1H NMR.W wyniku przeprowadzonych eksperymentów powstało 9 produktów końcowych należących do trzech serii: 5 związków będących pochodnymi teofiliny podstawionymi w położeniu 8 podstawnikiem aryloalkiloaminowym, 2 związki będące wynikiem syntez odpowiednich amin z N9-(3-chloropropylo)-1,3-dimetylopirymidyno[2,1-f]puryno-2,4,8(1H,3H,9H)-trionem oraz 2 związki w wyniku syntez 1-(3-(trifluorometylo)fenylopiperazyny oraz pochodnych N3-(3'-chloropropylo)hydantoiny.

The introduction characterises COVID-19 disease and its etiologic agent, which is the SARS CoV-2 virus. Then available anti-COVID-19 drugs are compared and potential targets for the design of new drugs are presented. Special attention is paid to the Mpro main protease and its inhibitors, which are potential drug candidates.The aim of the study is to obtain potential inhibitors of the Mpro main protease of SARS CoV-2 virus, which are amide derivatives of azole systems and trifluoromethylphenylpiperazine derivatives of alkyl-hydantoin.The research presents the synthesis method of three compounds series, which are compared in terms of yield and purity of the final products in the results analysis. The analysis of 1H NMR spectra confirmed the structure of the obtained compounds. Available computer tools were used to predict physicochemical properties, drug-likeness, pharmacokinetic properties and toxicity, which were compared with anti-COVID-19 drugs. The experimental section presents reagents and equipment used in the experiments. Synthesis methods of intermediates and final products are meticulously described. Chromatographic methods such as thin-layer chromatography (TLC), liquid chromatography-mass spectrometry (LC/MS) and high-performance liquid chromatography (HPLC), and a spectroscopic method: nuclear magnetic resonance spectroscopy 1H NMR were used to characterize the molecular weight, structure and purity of the final products.The result was the obtaining of three series of products: 5 theophylline derivatives substituted at position 8 with an aryloalkylamine substituent, 2 products resulting from the syntheses of amines with N9-(3-chloropropyl)-1, 3-dimethylpyrimidine[2,1-f]purine-2,4,8(1H,3H,9H)-trion and 2 products resulting from the syntheses of 1-(3-(trifluoromethyl)phenylpiperazine with N3-(3'-chloropropyl)hydantoin derivatives.