Pharmacokinetic and pharmacodynamic studies on GR-832 compound in rheumatoid arthritis model in rats

Celem niniejszej pracy była ocena farmakokinetyki i skuteczności nowegoinhibitora PDE4 – związku GR-832 w modelu reumatoidalnego zapalenia stawówu szczurów.Badania farmakokinetyczne przeprowadzono na szczurach płci męskiej szczepuWistar, poddanych wcześniej kaniulacji żyły szyjnej, które otrzymały związek 832(20 mg/kg m.c.) drogą dożylną lub dootrzewnową w mieszaninie DMSO i PEG 400.Próbki krwi do analizy pobierano w różnych czasach od chwili podania badanegozwiązku. Po odwirowaniu, osocze przechowywano w temperaturze -20C do czasuanalizy, w której wykorzystano metodę HPLC/UV. Analizę farmakokinetycznąprzeprowadzono w programie Phoenix WinNonlin v. 7.0. Wyniki badań wykazały,że farmakokinetykę związku 832 po podaniu dożylnym i pozanaczyniowym opisujemodel 2-kompartmentowy. Okres półtrwania tego związku u szczura wynosi 39 min.,a bezwzględna dostępność biologiczna po podaniu dootrzewnowym jest równa 22%.Przyczyną tak niskiej wartości jest prawdopodobnie słaba rozpuszczalność tegozwiązku w wodzie lub występowanie efektu I przejścia w wątrobie.Badania farmakodynamiczne przeprowadzono na szczurach płci żeńskiejszczepu Lewis z wywołanym podaniem kolagenu typu II zapaleniem stawów, któreotrzymywały związek 832 (50 mg/kg m.c), rolipram (10 mg/kg m.c.) lub samrozpuszczalnik (1 ml/kg m.c.) Pomiary pól powierzchni przekroju łap i mas ciałaprzeprowadzono w dniu indukcji choroby, po czym kontynuowano je w odstępach 4 – 5dniowych. Analizę statystyczną przeprowadzono w programie STATISTICA 13.Uzyskane wyniki wykazują silne działanie przeciwobrzękowe badanego związku,porównywalne z działaniem rolipramu, stosowanego w tych badaniach jako związekreferencyjny. W podsumowaniu, związek 832 wykazuje duży potencjał w leczeniuRZS i powinien zostać skierowany do dalszych badań farmakokinetyczno-farmakodynamicznych.

The aim of the study was to assess pharmacokinetics and efficacy of a newPDE4 inhibitor – compound GR-832 in a rheumatoid arthritis model in rats.Pharmacokinetic studies were conducted on male Wistar rats, cannulated in thejugular vein that received compound 832 (20 mg/kg) through intravenousor intraperitoneal route of administration. Blood samples were collected in differenttimes from the administration of studied compound. Plasma samples were analyzedby a HPLC/UV method. Pharmacokinetic analysis was carried out with PhoenixWinNonlin 7.0. The results showed that pharmacokinetics of compound 832 afterintravenous and extravascular administration is described by a 2-compartment model.Elimination half-life of this compound was 39 min, whereas absolute bioavailabilityfollowing intraperitoneal administration was 22%. This low value may result from a lowsolubility in water or a significant first-pass effect in liver.Pharmacodynamic studies carried out on female Lewis rats, which afterthe initiation of arthritis using porcine collagen type II , received compound 832 (50mg/kg), rolipram (10 mg/kg), or solvent only as intraperitoneal injections.Measurements of the surface area of paw cross section and body weight were carriedout on the day of disease induction, and then repeated in 4-5 day intervals. Statisticalanalysis (STATISTICA 13) revealed a strong anti-swelling effect of the testedcompound, comparable to the activity of rolipram, used in this study as a referencecompound. In summary, compound 832 has a high potential as a new drug forthe treatment of rheumatoid arthritis and, thus, deserves further pharmacokinetic-pharmacodynamicstudies.