Indication of the hypothalamus-pituitary-adrenal axis activity markers and selected trophic factors in animal models of depression

Depresja jest chorobą z grupy zaburzeń afektywnych (zaburzeń nastroju) uwarunkowanych wieloczynnikowo. Z racji na złożoność tego schorzenia, powstało wiele teorii mających na celu wytłumaczenie przyczyn jej powstania. Trudność w badaniu patogenezy depresji polega na braku dobrego, w pełni odzwierciedlającego występujące u ludzi objawy, zwierzęcego modelu depresji. Wykorzystywane w badaniach przedklinicznych zwierzęce modele depresji opierają się głównie na poddawaniu gryzoni (szczurów lub myszy) różnym rodzajom stresu. Stres i związane z nim zaburzenia aktywności osi podwzgórze-przysadka mózgowa-nadnercza (oś HPA) mogą być przyczyną większości zmian obserwowanych u pacjentów cierpiących na tę dolegliwość. W pracy zastosowano 2 rodzaje stresu: stres prenatalny (PS) oraz chroniczny łagodny stres (CMS) i określano zmiany w markerach aktywności osi HPA oraz czynnikach troficznych w podwzgórzu. Analiza tych 2 grup czynników stanowi próbę połączenia teorii depresji wskazującej na główną rolę zaburzeń w funkcjonowaniu osi HPA w patogenezie tej choroby z teorią przypisującą główną rolę zaburzeniom w plastyczności synaptycznej. W modelu PS obserwowano charakterystyczne dla depresji zaburzenia behawioralne oraz zmiany w poziomie kortykosteronu. Nie wykazano natomiast w tym modelu żadnych istotnych zmian w poziomach markerów aktywności osi HPA oraz czynników neurotroficznych w podwzgórzu. W modelu CMS, u zwierząt reagujących na stres, wykazano obniżone spożycie cukrozy (anhedonię) oraz zmiany w kilku czynnikach związanych z regulacją aktywności osi HPA i czynnikach neurotropowych. Zaobserwowano istotne obniżenie stężenia kortykosteronu w podwzgórzach zwierząt stresowanych i wyraźnie zwiększoną ekspresję kortykoliberyny (CRH) oraz czynnika wzrostu nerwów (NGF). Wydaje się, że zarówno zmiana w poziomie CRH jak i NGF może wynikać ze wspólnego mechanizmu związanego z regulacją ekspresji genów zależną od glukokortykoidów. Poziom białka NGF u zwierząt stresowanych istotnie spadał, co jest prawdopodobnie związane ze zwiększoną aktywnością proteolityczną i degradacją NGF, być może przez metaloproteinazę 9, podlegającą analogicznym mechanizmom regulacyjnym jak CRH i NGF.Przeprowadzone badania wykazały, że w modelu CMS dochodzi do zmian świadczących o nadaktywności osi HPA oraz zmniejszonym działaniu ważnego dla funkcji neuronów NGF. W modelu PS mimo podniesionego poziomu kortykosteronu we krwi nie obserwowano istotnych zmian w podwzgórzu.

Depression is a multifactorial disease that belongs to affective disorders. Because of its complexity various theories have become to explain causes of the illness. Depression pathogenesis research is highly difficult to be conducted due to the lack of a good animal depression-like model. In preclinical studies, animal models of depression are mainly based on rodents (rats and mice) response to divers stress treatment. Majority of changes observed in depressed patients could rely on the reaction for stress and disturbances of hypothalamus-pituitary-adrenal (HPA) axis activity that are connected with.In presented thesis, 2 different stress types: prenatal stress (PS) and chronic mild stress (CMS) were applied. Changes in hypothalamic HPA axis activity markers and trophic factors were assessed. This two different group of factors analysis represent an attempt of discovery of a missing link between HPA axis activity disturbances and synaptic plasticity concepts of depression pathogenesis. Characteristic for depression behavioural disorders and changes in corticosterone level were observed in the PS model. Despite of that, there were no variations detected in the HPA axis activity markers and trophic factors levels in a hypothalamus. Besides of decrease in sucrose consumption (anhedonic hallmark) the CMS model reveals also changes in a few factors connected with HPA axis regulation and neurotrophines. Significant decrease of corticosterone level in parallel with corticoliberin (CRH) and nerve growth factor (NGF) overexpression in stressed group were detected. It seems that alterations of CRH and NGF levels, might be a result of shared glucocorticoids-dependent gene expression mechanism. In stressed animals the concentration of NGF protein is significantly decreased. It is probably connected with enhanced proteolytic activity, mainly mediated by metalloproteinase 9, which expression is regulated in analogic mechanisms to CRH and NGF.Presented results indicate HPA axis hyperactivity-like changes and lessened action of the important for neuronal functions NGF in the CMS model. In spite of blood corticosterone elevated level in PS model, there was no other significant changes observed in the hypothalamus.