Hippocampal lesion as an animal model of treatment-resistant depression. Behavioral studies with the implementation of Deep Brain Stimulation.

Zaburzenia neuropsychiatryczne w ujęciu ogólnym stanowią zdecydowanie największe globalne obciążenie chorobowe, a największe obciążenie ponoszą osoby z depresją oporną na leczenie (ang. treatment resistant depression, TRD), które stanowią ponad 30% wszystkich pacjentów z depresją. Aby badać możliwości nowych terapii, alternatywnych metod leczenia do powszechnie stosowanej farmakoterapii, ważnym jest, aby stworzyć odpowiedni model zwierzęcej TRD. Celem tego badania było opracowanie takiego modelu, równocześnie stosując powszechnie stosowaną procedurę chronicznego łagodnego stresu (ang. chronic mild stress, CMS). Sugerując się dotychczasowymi badaniami, wykonano lezję kwasem ibotenowym (ang. ibotenic acid, IBO) w celu zniszczenia połączeń efferentnych z brzusznej części hipokampa (ang. ventral hippocampus, vHPC) do brzuszno-przyśrodkowej kory przedczołowej (ang. ventro-medial prefrontal cortex, vmPFC). Wykonano dwa doświadczenia: w doświadczeniu I sprawdzano efekty lezji IBO w porównaniu do CMS oraz stosowano chroniczne leczenie wenlafaksyną- lekiem przeciwdepresyjnym, będącym inhibitorem zwrotnego wychwytu serotoniny i noradrenaliny; w doświadczeniu II po wykonaniu lezji IBO sprawdzano efekty głębokiej stymulacji mózgu (ang. deep brain stimulation, DBS) na deficyty wywołane CMS lub/i lezją IBO. Przeprowadzono testy behawioralne (test rozpoznania nowego obiektu, podniesionego labiryntu krzyżowego, socjalnej interakcji, testy spożycia sacharozy) w celu oceny deficytów wywołanych przez CMS i/lub IBO oraz efektów leczenia. Badania wykazały istotny wpływ lezji IBO na zachowanie zwierząt w teście rozpoznania nowego obiektu (ang. novel object recogition, NOR) w grupie stresowanej jak i kontrolnej oraz testu spożycia sacharozy w grupie stresowanej. Nie można jednoznacznie określić efektu IBO w testach interakcji społecznej (ang. social interaction, SI) oraz testu podniesionego labiryntu krzyżowego (ang. elevated plus maze, EPM), z powodu odmiennych wyników w doświadczeniach. Efekty te nie były odwracalne przez chroniczne leczenie wenlafaksyną (ang. venlafaxine, VFX), ale były odwracane poprzez DBS. Dowiedziono, że lezja IBO w vHPC wywołuje deficyty pamięci porównywalne do CMS, jednak nie zwiększa poziomu lęku i nie powoduje deficytów w zachowaniach społecznych.

Neuropsychiatric disorders are the largest global burden, the greatest burden is carried by people with treatment-resistant depression (TRD), who account for more than 30% of all patients with depression. To explore the possibility of new therapies, and alternative treatments to commonly used pharmacotherapy, it is important to develop an adequate animal model of TRD. The aim of this study was to develop such a model while using the commonly used chronic mild stress (CMS) procedure. Based on previous studies, ibotenic acid (IBO) injection into the ventral hippocampus (vHPC) was performed to destroy efferent connections from this structure to the ventromedial prefrontal cortex (vmPFC). Two experiments were performed: in Experiment I, the effects of IBO lesion were tested compared to CMS and chronic treatment with venlafaxine, an antidepressant serotonin-norepinephrine reuptake inhibitor; in Experiment II, the effect of deep brain stimulation (DBS) on deficits induced by CMS and/or IBO lesions were tested. Behavioral tests (novel object recognition test, elevated plus maze, social interaction, sucrose intake) were conducted to assess CMS- and/or IBO-induced deficits and effects of venlafaxine and DBS. The study showed significant effects of IBO lesions in the novel object recognition test (NOR) in the stressed group as well as the control group, and the sucrose intake test in the stressed group. The effect of IBO in the social interaction (SI) test and the elevated plus maze (EPM) test could not be clearly determined, due to different results in experiments. These effects were not reversed by chronic venlafaxine (VFX) treatment but were reversed by DBS. It has been proven that IBO lesion in vHPC induces memory deficits comparable to CMS but does not directly affect anxiety and social behavior.