Developement of a pharmacophore model supporting design of dual GABAA and 5-HT6 receptor ligands as potential antipsychotics.

Celem niniejszej pracy było opracowanie modelu farmakoforowego wspomagającego projektowanie podwójnych ligandów receptorów GABAA i 5-HT6, jako nowych potencjalnych leków przeciwpsychotycznych, które łącząc pozytywne aktywności mediowane przez obydwa receptory, mogłyby działać przeciwurojeniowo i dodatkowo łagodzić deficyty poznawcze, a także wykazywać działanie przeciwdepresyjne.W części wstępnej scharakteryzowano zagadnienia dotyczące modelowania farmakoforowego, a także receptorów GABA-ergicznych i serotoninergicznych typu 5-HT6 oraz ich ligandów. W ramach badań własnych zbudowano model farmakoforowy dla pozytywnych modulatorów allosterycznych receptora GABAA, w oparciu o wybrane ligandy z grupy pochodnych imidazopirydyny. Główne cechy farmakoforowe modelu to: akceptor wiązania wodorowego (A), ugrupowanie hydrofobowe (H) oraz trzy pierścienie aromatyczne (R), występujące w odpowiednim układzie przestrzennym, koniecznym dla zapewnienia optymalnego oddziaływania z receptorem. Ponadto, utworzono liczącą ponad 1000 związków bazę różnorodnych strukturalnie antagonistów receptora 5-HT6, którą następnie przeszukano z użyciem otrzymanego modelu farmakoforowego. W efekcie przeszukania powstała lista antagonistów receptora 5-HT6 uszeregowanych pod względem stopnia dopasowania do modelu farmakoforowego dla agonistów miejsca benzodiazepinowego GABAA, pochodnych imidazopirydyny. Najwyżej oceniona została pochodna fenyloindolu, znana pod nazwą BGC 20-761, będaca selektywnym antagonistą receptora 5-HT6. Baza antagonistów receptora 5-HT6 została także przeszukana pod kątem podobieństwa kształtu badanej cząsteczki do kształtu struktury referencyjnej – zolpidemu. Ta procedura również wskazała na związek BGC 20-761, jako najbardziej podobny do referencyjnego agonisty receptora GABAA, dodatkowo potwierdzając wynik przeszukania z użyciem modelu farmakoforowego.Przeszukanie bazy antagonistów 5-HT6 zarówno z użyciem modelu farmakoforowego dla agonistów GABAA o budowie imidazopirydynowej, jak i dopasowania poprzez porównanie kształtu, wskazało na występowanie u najlepiej dopasowanych związków szeregu wspólnych cech strukturalnych (uwzględnionych w hipotezie farmakoforowej), co daje nadzieję na znalezienie ligandów o podwójnym mechanizmie działania. Z drugiej jednak strony zwrócono uwagę na istotną różnicę pomiędzy agonistami GABAA, z grupy pochodnych imidazopirydyny, będących amidami, a antagonistami 5-HT6 o budowie aminowej. Wskazano na konieczność sprawdzenia możliwości pogodzenia tych różnic w budowie potencjalnych ligandów o podwójnym mechanizmie działania.

The goal of the master thesis was to develop a pharmacophore model supporting the design of dual GABAA and 5-HT6 receptor ligands, as new potential antipsychotic drugs that would combine the positive activity mediated by both receptors, and therefore control psychotic states and additionally alleviate cognitive deficits, and possess antidepressant activity. Introductory part deals with pharmacophore modeling issues, as well as GABA-ergic and 5-HT6 serotonin receptors and their ligands. The own research part describes building of the pharmacophore model for positive allosteric modulators of GABAA receptor, based on selected ligands from imidazopyridine group. The main features of the pharmacophore model were: hydrogen-bond acceptor (A), the hydrophobic moiety (H) and three aromatic rings (R), occurring in an appropriate spatial arrangement, which is necessary for optimal interaction with the receptor. Moreover, a database containing over 1000 structurally diverse 5-HT6 receptor antagonists was created, and was subsequently searched using the obtained pharmacophore model. A result of this search was a list of antagonists of 5-HT6 receptor ranked in order of their fitness to the pharmacophore model for GABAA benzodiazepine site agonists of imidazopyridine structure. The highest rated molecule was a phenylindole derivative, known as BGC 20-761, a selective antagonist of 5-HT6 receptor. The database of 5-HT6 receptor antagonists was also searched based on shape similarity between the tested molecule and reference structure – zolpidem. This procedure also indicated BGC 20-761, as the most similar to the reference GABAA receptor agonist, additionally confirming the results of the search performed with the pharmacophore model. Searches of the database of 5-HT6 antagonists with both model and using shape-based procedure, indicated the presence of many common structural features (included in the pharmacophore hypothesis), which gives hope of finding ligands with dual mechanism of action. On the other hand, they highlighted a significant difference between GABA agonists of imidazopyridine structure, being differently substituted amides, and 5-HT6 antagonists being all protonable amines. It was concluded that the possibility of reconciling these differences should be addressed in the course of developing new ligands with potential dual mechanism of action.