Mechanisms of tumour angiogenesis and their role in melanoma progression.

Angiogeneza odgrywa kluczową rolę w rozwoju nowotworów. Istnieje kilka czynników, które są potrzebne do indukcji neowaskularyzacji: HIF-1α (czynnik indukowany hipoksją-1α), PDGF - płytkowy czynnik wzrostu, HGF – czynnik wzrostu hepatocytów, Ang2 – angiopoetyna–2, EGF – naskórkowy czynnik wzrostu, PIGF - łożyskowy czynnik wzrostu i VEGF – naczyniowy czynnik wzrostu śródbłonka. Rozmiar guza i jego środowisko, w którym się znajduje, są ważnymi czynnikami inicjującymi angiogenezę. Na ogół, angiogeneza może odbywać się na trzy sposoby, które mogą zachodzić jednocześnie. U dorosłych są to: kiełkowanie komórek śródbłonka, angiogeneza wgłobieniowa i angiogeneza kłębuszkowa. Dodatkowo, w przypadku nowotworów złośliwych opisano formowanie „pseudo-naczyń”, zwane pseudoangiogenezą. W tym procesie komórki nowotworowe tworzą struktury podobne do prawidłowych naczyń. Proces ten pierwotnie opisano w czerniaku. Najbardziej znany mechanizm angiogenezy – kiełkowanie komórek śródbłonka jest szeroko opisany w literaturze i zachodzi głównie u osób dorosłych. Odbywa się w trzech etapach. Przede wszystkim komórki śródbłonka, po rozszerzeniu istniejącego naczynia i degradacji błony podstawnej, zaczynają proliferować i migrować, tworząc nową szczelinę, będącą kontynuacją pierwotnego naczynia. Następnie dochodzi do syntezy i uwalniania białek błony podstawnej. Ostatnim etapem jest stabilizacja nowo utworzonego naczynia, przez proliferujące komórki przydanki. Innym mechanizmem zachodzącym u dorosłych jest angiogeneza wgłobieniowa. Rozpoczyna się ona tworzeniem wewnątrznaczyniowch filarów tkankowych w istniejącym już naczyniu. Następnie filary rozszerzają się i łączą ze sobą, tworząc nowe naczynie. Angiogeneza kłębuszkowa opiera się na migracji komórek śródbłonka w kierunku komórki produkującej VEGF, gdzie tworzą wiązkę nowych naczyń otoczonych błoną podstawną i przydanką. Tworzenie nowych naczyń krwionośnych jest niezbędne do wzrostu guza, ponieważ nowo utworzone naczynia umożliwiają zaopatrywanie komórek nowotworowych w tlen i składniki odżywcze. Są również niezbędne do tworzenia przerzutów, ponieważ komórki rakowe na pierwszym etapie tego procesu muszą przedostać się do krwioobiegu. Następnie migrują wraz z krwią i tworzą odległe przerzuty. Wykazano, że wszystkie powyżej wymienione mechanizmy angiogenezy można rozpatrywać w odniesieniu do raka. W związku z tym uzasadnione jest, aby nowoopracowywane terapie przeciwnowotworowe powinny być ukierunkowane na zatrzymanie procesu angiogenezy w guzie, na przykład poprzez hamowanie udziału czynników proangiogennych.

Angiogenesis plays a key role in the development of cancer. There are few factors, which are needed to induce neovascularization: HIF-1α (hypoxia-induced factor-1α), PDGF - platelet-derived growth factor, HGF – hepatocyte growth factor, Ang2 – angiopoetin-2, EGF – epidermal growth factor, PIGF – placental growth factor and VEGF – vascular endothelial growth factor. The size of the tumor and its environment in which it is located are important factors initiating angiogenesis. In general, angiogenesis may take place in three ways, which can occur simultaneously. In adults these are: endothelial cell sprouting, intussusceptive angiogenesis and glomerular angiogenesis. Additionally, in the case of malignant tumors the formation of “pseudo vessels”, known as pseudoangiogenesis, has been described. In this process tumour cells form structures composed of lumens, which are similar to the vessels. It has been originally described in melanoma. The best known mechanism of angiogenesis - sprouting of endothelial cells is widely described in the literature and it mainly take place in adults. It takes place in three steps. First of all, endothelial cells, after expansion of pre-existing vessel and degradation of the basement membrane, start to proliferate and migrate, creating a new slot, which represent the continuation of the vessel. Then, there is synthesis and release of basement membrane proteins. The final step is the stabilization of the newly formed vessel by proliferating adventitia cells. Another mechanisms taking place in adult is a intussusceptive angiogenesis. It stars with formation of intraluminal tissue pillars in already existing vessel. Then pillars expand and fuse with each other forming a new vessel and splitting it from the old one Glomerular angiogenesis is based on the migration of endothelial cells towards the VEGF-producing cell, where they form bunch of new vessels flanked by the basement membrane and adventitia cells.The formation of new blood vessels is essential for tumor growth because newly formed vessels enables supply the cancer cells with oxygen and nutrients. It is also essential for metastasis formation, since cancer cells need to enter bloodstream in the first step of this process, and then they migrate with blood to form distant metastasis. It is well established that all above mentioned mechanisms of angiogenesis should be considered in relation to cancer. Concerning that thus, it is reasonable that new developed anti-tumor therapy should be directed on downregulation of these mechanisms of angiogenesis in tumour for example by inhibition of activity of proangiogenic factors.