Synthesis of new alkyl and cycloalkyl derivatives of 4-fluoropiperidine-4-methanamine as 5-HT1A receptor ligands

We wstępie pracy przybliżono zjawisko selektywności funkcjonalnej i jej znaczenie w poszukiwaniu nowych leków. Przedstawiono związki będące funkcjonalnie selektywnymi ligandami różnych receptorów. Następnie, skupiono się na receptorze 5-HT1A i jego funkcji w leczeniu zaburzeń psychiatrycznych i neurodegeneracyjnych. Szczególną uwagę poświęcono selektywnym funkcjonalnie ligandom receptora 5-HT1A. Biorąc pod uwagę ograniczoną dostępność zróżnicowanych i precyzyjnych narzędzi farmakologicznych, za zasadne uznano dalsze eksplorowanie grupy pochodnych aryloksyetylenowych układu 1-(1-benzoilopiperydn-4-yl)metanaminy. Celem pracy była synteza nowych alkilowych i cykloalkilowych pochodnych 4-fluoropiperydyno-4-metanaminy, które pozwoliłyby na szerszą eksplorację znaczenia poszczególnych elementów struktury badanych związków dla powinowactwa do rec. 5-HT1A. Zaprojektowane pochodne, w których uznawany dotąd za kluczowy do wiązania się z receptorem układ aromatyczny, zastąpiono układem alifatycznym lub cykloalifatycznym. Dzięki przeprowadzonym badaniom otrzymano 8 związków końcowych, pozwalających na przeprowadzenie analizy SAR. W części badań własnych opisano ścieżkę syntezy produktów finalnych składającą się z czterech etapów. Podjęto także próbę syntezy związków końcowych w oparciu o alternatywną drogę syntezy.Tożsamość i czystość produktów końcowych potwierdzono przy użyciu chromatografii LC/MS, oraz na podstawie analizy widm 1H i 13C NMR. Otrzymane związki przekazano do badań farmakologicznych in vitro celem oceny powinowactwa wobec rec. 5-HT1A. Wszystkie związki wykazały wiązanie z receptorem 5-HT1A poniżej 10 µM i istotnie różniły się aktywnością. Najwyższą aktywność, subnanomolową, wykazały pochodne fenoksyetyloaminowe 1 i 7 (pKi 10,38 oraz 10,52). Pozostałe pochodne wykazały aktywność o około 3-4 rzędy wielkości niższą. Na tej podstawie ustalono, iż układ aromatyczny, związany z łącznikiem oksyetylenowym, nie jest konieczny dla wiązania z rec. 5-HT1A, jednak jego obecność, w sposób niezaprzeczalny, zwiększa aktywność badanych ligandów.

In the introduction to the thesis, the phenomenon of functional selectivity and its importance in the search for new drugs was presented. Biased agonists of various receptors were described. Next, the focus was on the 5-HT1A receptor and its function in treating psychiatric and neurodegenerative disorders. Particular attention was paid to 5-HT1A receptor biased agonists. Given the limited availability of diverse and precise pharmacological tools, further exploration of the group of aryloxyethylene derivatives of the 1-(1-benzoylpiperidn-4-yl)methanamine was deemed necessary.The thesis aimed to synthesize new alkyl and cycloalkyl derivatives of 4-fluoropiperidine-4-methanamine as 5-HT1A receptor ligands. The designed derivatives, in which the aromatic system, considered crucial for binding to the receptor, were replaced with an aliphatic or cycloaliphatic system. Thanks to the conducted research, eight final compounds enabling SAR analysis were obtained. The four-step synthesis path was described in detail. An attempt was made to synthesize the final compounds using an alternative synthetic route.The identity and purity of the final products were determined using LC/MS chromatography and by analysis of 1H and 13C NMR spectra. The obtained compounds were submitted for in vitro pharmacological tests.All compounds bound to the 5-HT1A receptor below 10 µM and varied significantly in activity. Phenoxyethylamine derivatives 1&7 exhibited the highest subnanomolar activity (pKi 10.38 and 10.52), while the other derivatives had activity 3-4 orders of magnitude lower. On this basis, it was determined that the aromatic system linked to the oxyethylene moiety is not essential for 5-HT1A receptor binding, but it significantly enhances ligand activity.