Asymmetric synthesis of new pyrrolidin-2-one derivatives with potential anticonvulsant activity in preclinical studies

We wstępie niniejszej pracy magisterskiej poruszono temat farmakoterapii padaczki. Przedstawiono charakterystykę choroby oraz nowe związki, które są przedmiotem badań klinicznych i przedklinicznych w ostatnich latach. Leki przeciwpadaczkowe oraz kandydaci na nowe substancje lecznicze stosowane w padaczce odznaczają się znacznym zróżnicowaniem chemicznym, dlatego zaprezentowano podział pod względem budowy chemicznej. Celem przeprowadzonych badań było otrzymanie nowych związków o budowie hybrydowej, potencjalnie wykazujących szerokie spektrum aktywności przeciwdrgawkowej i o wysokim bezpieczeństwie w badaniach klinicznych. Zaplanowano syntezę analogów 2-(2,5-dioksopirolidyn-1-ylo)propanamidu w których fragment alaniny zastąpiono resztą kwasu 2-amino-butanowego, a pierścień pirolidyno-2,5-dionu podmieniono prirolidyno-2-onem. W obrębie pierścienia aromatycznego we fragmencie benzyloaminowym zaplanowano wprowadzenie podstawników i ugrupowań o silnych właściwościach elektrono-akceptorowych.W wyniku 4 etapowej procedury syntetycznej otrzymano 18 związków finalnych o konfiguracji przestrzennej R lub S. Struktury związków finalnych potwierdzono na podstawie analizy widm 1H NMR i 13C NMR. Czystość związków pośrednich oraz produktów finalnych została potwierdzona przy użyciu ultrasprawnej chromatografii cieczowej (UPLC) oraz chromatografii cienkowarstwowej (TLC). Dla wszystkich otrzymanych związków masy jonów pseudomolekularnych wyznaczono przy użyciu techniki LC/MS.

The introduction of master’s thesis addresses the topic of pharmacotherapy of epilepsy. The characteristics of the disease are presented, as well as new compounds that have been the subject of clinical and preclinical studies in recent years. Antiepileptic drugs and candidates for new therapeutic substances for use in epilepsy in epilepsy are characterized by considerable chemical diversity, so a division in terms of chemical structure is presented. The aim of the conducted research was to obtain new compounds with hybrid structures, potentially showing a wide spectrum of anticonvulsant activity and high safety in clinical trials. It was planned to synthesize 2-(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl)propanamide analogs in which the alanine fragment was replaced with a 2-amino-butanoic acid residue, and the pyrrolidin-2,5-dione ring was substituted with a prirolidin-2-one. Within the aromatic ring in the benzylamine fragment, it was planned to introduce substituents and groupings with strong electron-acceptor properties.As a result of the 4-step synthetic procedure, 18 final compounds with R or S spatial configurations were obtained. The structures of the final compounds were confirmed based on the analysis of 1H NMR and 13C NMR spectra. The purity of the intermediate compounds and final products was confirmed using ultraperformance liquid chromatography (UPLC) and thin-layer chromatography (TLC). For all compounds obtained, pseudomolecular ion masses were determined using LC/MS techniques.