Synthesis and physicochemical studies of new derivatives of 3-substituted pyrrolidine-2,5-dione as combinations with potential anticonvulsant activity

Przedstawiona praca magisterska składa się z dwóch części. Pierwszą stanowi wstęp teoretyczny, w którym dokonano przeglądu obecnie stosowanych leków przeciwpadaczkowych. Opisano ich budowę chemiczną, wskazania i działania niepożądane. Szczególną uwagę zwrócono na mechanizmy działania odpowiedzialne za ich aktywność przeciwpadaczkową.Celem niniejszej pracy było kontynuowanie, trwających od wielu lat w Katedrze Chemii farmaceutycznej UJ CM, poszukiwań nowych, aktywnych przeciwdrgawkowo połączeń w grupie 1,3-podstawionego pirolidyno-2,5-dionu. W części eksperymentalnej przeprowadzono syntezę N-alkilomorfolinowych i N-[4-(3-trifluorometylofenylo)-piperazyn-1-ylo]-propylowych pochodnych pirolidyno-2,5-dionu zawierających w położeniu-3 grupę - fenylową, difenylową, metylową lub benzhydrylową. Otrzymano również związki nieposiadające podstawników w tym położeniu.Kolejną część pracy stanowią badania własne, w których opisano syntezę 13 nowych pochodnych pirolidyno-2,5-dionu, którą prowadzono w dwóch etapach. Substratami w niej były kwasy - 2-fenylobursztynowy, 2-metylobursztynowy, bursztynowy, 2,2-difenylobursztynowy i 2-benzhydrylobursztynowy. Otrzymane kwasy w kolejnym etapie poddano reakcji cyklokondensacji z odpowiednią alkiloaminową pochodną morfoliny.W dalszej części badań otrzymano 5 nowych pochodnych N-[4-(3-trifluorometylofenylo)-piperazyn-1-ylo]-propylowych. W tym celu wyjściowe kwasy poddano reakcji cyklokondensacji z amoniakiem, a następnie do otrzymanych imidów wprowadzono łańcuch propylowy. Ostatnim etapem była alkilacja cząsteczki przy użyciu 3-trifluorometylofenylopiperazyny.Struktury otrzymanych związków potwierdzono analizą widm 1HNMR i LC/MS. Ich czystość i jednorodność sprawdzono przy użyciu TLC, HPLC oraz UPLC.Otrzymane związki zostaną przekazane do badań farmakologicznych w kierunku ich aktywności przeciwdrgawkowej.

Presented master’s thesis consists of two parts. In the introduction section current antiepileptic drugs have been reviewed. Their chemical structure, indications and adverse effects have been discussed. Furthermore, mechanisms of action which are responsible for their antiepileptic activity have been described. The aim of this study was to continue the search of new, anticonvulsant active compounds in the group of 1,3-substitued pyrrolidine-2,5-dione. For this purpose two series of N-alkylmorpholino and N-[4-(3-trifluoromethylphenyl)-piperazin-1-yl]-propyl derivatives of pyrrolidine-2,5-dione containing at position-3 - phenyl, diphenyl, methyl or benzhydryl group were designed. Compounds having no substituents in this position were also synthesized.In the experimental section synthesis of 13 new pyrrolidine-2,5-dione derivatives have been described. The synthetic procedures were conducted in several stages. The substrates were 2-phenyl succinic, 2-methylsuccinic, succinic, 2,2-diphenylsuccinic and 2-benzhydrylsuccinic acids. The obtained acids in the next step were subjected to cyclo-condensation reaction with the corresponding alkylamine derivative of morpholine.Five new N-[4-(3-trifluoromethylphenyl-piperazin-1-yl]-propyl derivatives were obtained in the next part of the study. For this purpose, the acids were subjected to cyclo-condensation reaction with ammonia and then a propyl chain was introduced into the imides obtained. The last step was the alkylation of the molecule using 3-trifluoromethylphenylpiperazine.The structures of obtained compounds have been confirmed by 1HNMR spectra and LC/MS. Their purity and homogeneity has been confirmed using TLC, HPLC and UPLC. All the derivatives obtained will be transferred to the preliminary screening for the study of their anticonvulsant activity.