Evaluation of analgesic activity of selected pyrrolo[3,4-c]pyridine-1,3(2H)dione derivatives

Zahamowanie reakcji bólowej stanowi ogromne wyzwanie dla farmakoterapii. Stosowanie leków przeciwbólowych wiąże się z występowaniem licznych objawów niepożądanych, przede wszystkim ze strony OUN oraz przewodu pokarmowego. W związku z tym, istnieje potrzeba odkrycia nowych, skutecznych leków przeciwbólowych, obdarzonych możliwie jak najmniejszym działaniem niepożądanym. Celem niniejszej pracy była ocena aktywności przeciwbólowej pochodnych pirolo[3,4-c]-pirydyno-1,3(2H)dionów. Dootrzewnowe podanie związków badanych tj: TB-1 [4-metoksy-6-metylo-2-[2-okso-2-[4-(2-metoksyfenylo)-1-piperazynyloetylo]-1Hpirolo-[3,4-c]pirydyno-1,3(2H)dion] oraz TB-5 [4-metoksy-6-metylo-2-[2-okso-2-[4(6,7-dimetoksy-1,2,3,4-tetrahydroizochinolino)etylo]-1H-pirolo-[3,4-c]pirydyno1,3(2H)dion ] zmniejszyło odczuwanie bólu w testach indukujących zjawisko nocycepcji. Badania obejmowały oznaczenie aktywności przeciwbólowej w teście formalinowym, przeciągania, glutaminowym, gorącej płytki. Oszacowano również wypływ na aktywność przeciwbólową w modelu ostrego stanu zapalnego indukowanego karagenem oraz zbadano wpływ na ruchliwość spontaniczną, jak i koordynację ruchową. W teście przeciągania (Writhing test) związki TB-1 i TB-5 (2.5- 10 mg/kg) zmniejszały liczbę charakterystycznych przeciągnięć ciała myszy, co sugeruje obwodowy mechanizm działania przeciwbólowego. Obydwa związki zmniejszały ból w I i II fazie testu formalinowego, jednakże silniejszy, dawkozależny efekt obserwowano dla TB-5 w drugiej fazie testu. Test gorącej płytki potwierdził znamienność istotną statystycznie dla związku TB-5 w pierwszych 30 min testu. W teście formalinowym nieaktywna dawka kofeiny (10 mg/kg) istotnie odwracała/zmniejszała działanie przeciwbólowe tylko związku TB-1 (5 mg/kg), co wskazuje na udział receptorów adenozynowych. TB-1 i TB-5 (5 i 10 mg/kg) również hamowały reakcje bólową wywołaną działaniem kwasu glutaminowego. Związki badane wykazały słabe działanie przeciwobrzękowe, wywołane karagenem, z maksymalnym efektem dopiero w trzeciej godzinie testu. Obydwa związki (5 i 10 mg/kg) zmniejszały również hiperalgezję wywołaną stanem zapalnym. TB-1 i TB-5 nie upośledzały koordynacji ruchowej, jednakże istotnie hamowały aktywność motoryczną zwierząt, powodując sedację.

Inhibition of pain is a big challenge for pharmacotherapy. The use of analgesics is associated with numerous adverse effects, mostly from CNS and gastrointestinal tract. Consequently, there is a need to discover new, effective analgesics, with the least possible side effects. The aim of this study was to evaluate the analgesic activity of pyrrolo[3,4c]pyridine-1,3(2H)dione derivatives. Intraperitoneal administration of test compounds: TB-1 [4-Methoxy-6-methyl-2-[2-oxo-2-[4-(2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]-1Hpyrrolo[3,4-c] pyridine-1,3(2H)dione] and TB-5- [4-methoxy-6-methyl-2-[2-oxo-2-[4(6,7- dimethoxy-1,2,3,4 ethyl tetrahydroisoquinoline)ethyl]-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridine1,3(2H)dione] reduced pain in nociceptive induction tests. Studies detected central and peripherial analgetic activity in writhing, hot plate and glutamate- and formalin-induced tests. It was also investigated carrageenen-induced hind paw oedema, motor activity and motor coordination tests. TB-1 and TB-5 (2.5 -10 mg/kg) compounds decreased the number of writhes suggesting a peripheral analgesic mechanism. Both compounds reduced pain in the first and second phases of the formalin test, but a stronger, dose-dependent effect was observed for TB-5 in the second phase. The hot plate test confirmed the statistically significant effect for TB-5 in the first 30 minutes. In the formalin test, the inactivated dose of caffeine (10 mg/kg) significantly reversed/reduced the analgesic effect of only TB-1 (5 mg/kg), involving adenosine receptor. TB-1 and TB-5 (5 and 10 mg/kg) also inhibited the pain-induced effects of glutamic acid. The compounds showed weak antioedematous activity, but the maximal effect was observed only in the third hour of the test. Both compounds (5 and 10 mg/kg) also decreased inflammatory hyperalgesia. Neither TB-1 nor TB-5 affected the motor coordination of the mice in the rotarod test at any dose. However, the compounds significantly inhibited the ‘animals’ locomotor activity.