We wstępie niniejszej pracy magisterskiej opisano problem padaczki lekoopornej. Przedstawiono różne możliwości leczenia tej choroby, zarówno rozwiązania farmakologiczne, jak i niefarmakologiczne. W rozdziale tym scharakteryzowano dotychczas stosowane leki, a także ich kombinacje lecznicze. Dodatkowo w opisie przedstawiono różne teorie powstawania padaczki lekoopornej, jej mechanizmy oraz wykorzystywane algorytmy postępowania podczas leczenia. Opisano ponadto skuteczne metody jej niefarmakologicznego leczenia tj. głęboką stymulację elektryczną mózgu (DBS), stymulację nerwu błędnego (VNS), stosowanie diety ketogennej, a także preparaty ziołowe.Mając na uwadze istotną rolę pierścienia sukcynimidowego dla działania przeciwdrgawkowego, w badaniach własnych kontynuowano prace prowadzone w Katedrze Chemii Farmaceutycznej UJ-CM, mające na celu poszukiwanie nowych, aktywnych przeciwdrgawkowych pochodnych N-benzyloamidowych kwasu (2,5-dioksopirolidyno)-octowego. Główna modyfikacja strukturalna polegała na wprowadzeniu dodatkowego fragmentu aromatycznego (fenylowego) w pozycji-1 łącznika 2-oksoetylenowego. Realizując cele niniejszej pracy otrzymano serię 18 N-podstawionych amidów kwasu 2-(2,5-dioksopirolidyn-1-ylo)fenylooctowego. Synteza przebiegała w dwóch etapach. W pierwszym otrzymano kwas 2-(2,5-dioksopirolidyn-1-ylo)fenylooctowy. Związki finalne otrzymano w reakcji amidowania ww. kwasu karboksylowego z odpowiednimi pochodnymi benzyloaminy lub aminometylopirydyny przy użyciu czynnika aktywującego grupę karboksylową N,N-karbonylodiimidazolu (CDI), w środowisku suchego dimetyloformamidu (DMF).Czystość wyjściowego kwasu karboksylowego 1 oraz związków finalnych 3–20 sprawdzono przy pomocy chromatografii cienkowarstwowej (TLC) oraz ultrasprawnej chromatografii cieczowej (UPLC). Struktury potwierdzono w oparciu o analizę widm protonowego rezonansu magnetycznego (1H NMR). Dla wszystkich pochodnych wykonano ponadto widma 13C NMR, a dla struktur posiadających w budowie atomy fluoru (8–12) lub grupę trifluorometylową (13–15) widma 19F NMR.Otrzymane związki są obecnie przedmiotem wstępnych badań farmakologicznych prowadzonych na myszach w kierunku aktywności przeciwdrgawkowej. Do tego celu wykorzystano zwierzęce modele drgawek padaczkowych tj. test maksymalnego wstrząsu elektrycznego (MES) oraz test drgawek wywołanych podskórnym podaniem pentetrazolu (scPTZ) Badania te są prowadzone w Katedrze Farmakodynamiki UJ-CM . Wyniki badań in vivo 2-(2,5-dioksopirolidyn-1-ylo)-N-benzylo-2-fenyloacetamidu (3) i 2-(2,5-dioksopirolidyn-1-ylo)-N-(2-fluorobenzylo)-2-fenyloacetamid (8) pokazały, że związki te były aktywne w testach MES i scPTZ po podaniu dootrzewnowym myszom w dawce 100 mg/kg. Wstępne dane farmakologiczne, potwierdzają słuszność proponowanych modyfikacji strukturalnych i dają nadzieję na znalezienie nowych substancji o aktywności przeciwdrgawkowej wśród N-benzyloamidowych pochodnych kwasu (2,5-dioksopirolidyno)-octowego stanowiących tematykę niniejszej pracy.

Introduction of this master’s thesis describes the problems encountered during treatment of drug resistant epilepsy. Various ways of treatment of this disease were shown, both pharmacological and non-pharmacological. This chapter also enlists currently used drugs and their therapeutic combinations. Additionally various theories about the development of drug resistant epilepsy and mechanisms were shown, as well as the algorithms used during epilepsy treatment. Further efficient methods of non-pharmacological treatment such as deep brain stimulation (DBS), vagus nerve stimulation (VNS), ketogenic diet and herbal medicines were described.Considering an important role of succinimide ring for anticonvulsant action of drugs this research was a continuation of experiments run in Department of Pharmaceutical Chemistry of Jagiellonian University that were designed to find new active anticonvulsant N-benzylamide derivatives of (2,5-dioxopirolidyno)-acetic acid. Main modification of the structure consisted of introducing additional aromatic (phenyl) element on position-1 of 2-oxyethylene linker. During the pursuit of this research goals a series of eighteen derivatives of N modified imides of 2-(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl)phenyl acetic acid were obtained. The synthesis consisted of two stages, in the first one 2-(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl)phenyl acetic acid was created . The final compounds were obtained by amidation of the carboxyl acid from the first stage with benzylamine or aminomethyl pyridine using a factor that activates carboxyl group – N,N'-carbonyldiimidazole (CDI) in presence of dry dimethylformamide (DMF).The purity of initial carboxyl acid 1 and final compounds 3-20 was determined by means of thin layer chromatography (TLC) and ultra-performance liquid chromatography (UPLC). The structures were confirmed by analysis of proton nuclear magnetic resonance (1H NMR). Additionally 13C NMR spectra were recorded for all derivatives as well as for the structures that contained fluoride atoms (8-12) or trifluoromethyl group (13-15) 19F NMR spectra were prepared.Obtained compounds are currently being initially screened in a pharmacological research on mice for anticonvulsant activity. Maximal electroshock seizure (MES) and subcutaneous injection of pentetrazol (scPTZ) in animal models of epileptic seizures are being used. The research is done in Department of Pharmacodynamics of Jagiellonian University Medical College. The in vivo results of 2-(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl)-N-benzyl-2-phenylacetamide (3) and 2-(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl)-N-(2-fluorobenzyl)-2-phenylacetamide (8) showed activity in both tests (MES and scPTZ) after intraperitoneal administration dose of 100 mg/kg. Initial pharmacological studies confirmed the correct design of proposed structural modifications and gives hope for finding new substances with anti-seizure activity among N-benzylamide derivatives of (2,5-dioxopyrrolidin)-acetic acid which was the subject of this work.