Celem pracy była ocena parametrów farmakokinetycznych dwóch nowych związków KM 408 i KM416 wykazujących działanie przeciwdrgawkowe i przeciwbólowe po jednorazowym podaniu dożylnym u myszy. Ponadto dla jednego z nich, w oparciu o zmierzone stężenia we krwi i w tkankach, opracowano model fizjologiczny. Badane związki podawano do żyły ogonowej w dawkach 5 mg/kg (związek KM 408) i 10 mg/kg (związek KM 416). Próbki krwi oraz tkanki pobierano do 180 minut od chwili podania. Stężenia badanych związków we krwi i tkankach oznaczano przy użyciu techniki HPLC z detekcją fluorymetryczną w układzie faz odwróconych. Analizę farmakokinetyczną prowadzono w oparciu o analizę bezmodelową oraz modelowanie fizjologiczne. Pomimo znacznego podobieństwa pod względem strukturalnym, badane związki różniły się pod względem wielkości parametrów farmakokinetycznych. Maksymalne stężenia związku KM 416 we wszystkich badanych tkankach u myszy występowały już po 5 min. od chwili jego podania. Największe stężenia obserwowano w mózgu, płucach, sercu oraz wątrobie, natomiast najniższe w tkance mięśniowej. W oparciu o model fizjologiczny można stwierdzić, że klirens nerkowy odgrywa niewielką rolę w klirensie całkowitym tego związku, a główną drogą jego eliminacji jest metabolizm wątrobowy. Opracowany model fizjologiczny może być przydatny w wyborze dawki do badań klinicznych.

The aim of this study was to evaluate pharmacokinetic parameters of two new compounds, KM 408 and KM 416 with an anticonvulsant and analgetic properties, after a single intravenous injection to CD-1 mice. Moreover, for one of them, based on serum and tissue concentrations, a physiological (PBPK) model was developed. The compounds were injected into a tail vein at a dose of 5 mg/kg (KM 408) and 10 mg/kg (KM 416). Serum and tissue samples were collected up to 180 min. following compound administration. Serum and tissue concentrations of both coumpounds were determined using a reverse phase HPLC with fluorometric detection. The pharmacokinetic analysis was performed by non-compartmental analysis and physiological modelling. Despite structural similarity, studied compounds differed in the values of pharmacokinetic parameters. Maximum KM416 concentrations in all tissues studied were reached at 5 min. following it’s administration. The highest concentrations were observed in brain, lungs, heart, and liver, whereas the lowest in the muscle tissue. Based on the physiological modelling results, renal clearance does not play an important role in the total clearance of KM 416. It seems that the main route of elimination of this compound is the liver. The physiological model developed in this study may be useful in an appropriate dosage selection for phase I study on this compound.