Jagiellonian University Repository

Metody modelowania molekularnego w analizie oddziaływań ligandów z receptorami 5-HT6-serotoninowymi i acetylocholinesterazą

pcg.skipToMenu

Metody modelowania molekularnego w analizie oddziaływań ligandów z receptorami 5-HT6-serotoninowymi i acetylocholinesterazą

Show full item record

dc.contributor.advisor Kołaczkowski, Marcin [SAP20002091] pl
dc.contributor.author Jaworska, Katarzyna pl
dc.date.accessioned 2020-07-25T02:39:02Z
dc.date.available 2020-07-25T02:39:02Z
dc.date.submitted 2014-07-02 pl
dc.identifier.uri https://ruj.uj.edu.pl/xmlui/handle/item/197410
dc.language pol pl
dc.title Metody modelowania molekularnego w analizie oddziaływań ligandów z receptorami 5-HT6-serotoninowymi i acetylocholinesterazą pl
dc.title.alternative Molecular modeling methods in analysis of ligand's interaction with 5-HT6-serotoninergic receptors and acetylcholinesterase pl
dc.type master pl
dc.abstract.pl Celem niniejszej pracy była analiza metodami modelowania molekularnego związków hybrydowych, będących potencjalnymi inhibitorami acetylocholinoesterazy oraz antagonistami receptorów serotoninowych 5-HT6, pod kątem ich dopasowania do celów biologicznych, a także analiza przewidywanych właściwości fizykochemicznych oraz farmakokinetycznych. Potencjalna aktywność polegająca na blokowaniu wymienionych celów biologicznych wskazuje, że cząsteczki tego typu mogą znaleźć zastosowanie w leczeniu choroby Alzheimera. Dodatkowo, jako ligandy wielofunkcyjne, mogą one zawrzeć pozytywne cechy terapii skojarzonej w jednej cząsteczce. Przeprowadzone badania oddziaływań ligand-cel biologiczny, mogą stać się podstawą do selekcji najkorzystniejszych ugrupowań hybrydowych, pod kątem ich syntezy chemicznej i dalszych badań biologicznych.W części wstępnej scharakteryzowano zagadnienia dotyczące hybryd molekularnych, ich potencjalne zastosowanie, metody otrzymywania i optymalizacji oraz klasyfikację, jak również podano przykłady wielofunkcyjnych ligandów o potencjalnej możliwości wykorzystania w terapii malarii, cukrzycy, nowotworów, schorzeń kardiologicznych czy choroby Alzheimera. Opisano również zagadnienia związane z chorobą Alzheimera - jej patomechanizm oraz obecnie stosowane metody leczenia.W ramach badań własnych przeprowadzono analizę dostępnych w bazie PDB struktur krystalicznych acetylocholinestarazy w celu optymalizacji wybranych, reprezentatywnych konformacji, które posłużyły za modele strukturalne tego celu biologicznego w procedurze dokowania. Wykorzystano również zbudowane w ramach wcześniejszych badań naukowych modele homologiczne receptora 5-HT6. Kolejnym krokiem było zadokowanie biblioteki zaprojektowanych związków hybrydowych do przygotowanych modeli celów biologicznych oraz ocena jakości powstałych kompleksów, poprzez ustalenie prawidłowości oddziaływań ligand-cel biologiczny. Dodatkowo oznaczono podstawowe parametry fizykochemiczne i farmakokinetyczne badanych cząsteczek. Analiza wyników pozwoliła na utworzenie rankingu badanych związków. Jako kryteria brano pod uwagę m. in. prawidłowe ułożenie przestrzenne cząsteczki w miejscu wiążącym, zarówno receptora 5-HT6, jak i acetylocholinoesterazy, wartość funkcji oceniającej GlideScore oraz wyznaczone parametry fizykochemiczne. W wyniku przeprowadzonych badań wskazano grupę związków o najkorzystniejszych właściwościach, rekomendując ich syntezę i badania biologiczne w pierwszej kolejności. pl
dc.abstract.en The goal of this master thesis was to analyze, by molecular modeling methods, hybrid compounds, which are potential acetylcholinesterase inhibitors and 5-HT6-serotoninergic receptor antagonists, in terms of their fitness for biological targets, as well as the analysis of their prospective physicochemical and pharmacokinetic properties. Their potential activity, based on blocking the aforementioned biological targets, indicates that such molecules could find use in the treatment of Alzheimer’s disease. Additionally, as multiple ligands, they can combine positive aspects of a complex therapy in a single molecule. Conducted research of ligand-biological target interactions could become a basis for the selection of the most favourable hybrid compounds for further research and chemical synthesis. The introductory part of this paper deals with issues concerning the hybrid molecules, their possible application, methods of preparation, optimization as well as classification. Examples of multiple ligands with potential use in the treatment of malaria, diabetes, cancer, cardiological disorders and Alzheimer’s disease are also presented. This part contains a description of Alzheimer’s disease, it’s pathomechanism as well as currently used treatment methods.As part of the own research an analysis of the crystal acetylcholinesterase structures available in the Protein Data Bank was conducted in order to optimize chosen representative conformations, which were further used as structural models of the biological targets for the docking process. Previously built homologous models of the 5-HT6 receptor were also used. The next step was the docking of the designed hybrid compounds to the prepared models of the biological targets, as well as the evaluation of the quality of the formed complex. Additionally, basic physicochemical and pharmacokinetic descriptors of the tested molecules were calculated. The analysis of the results led to a ranking of the tested compounds. The criteria for this rating were: the correct spatial arrangement of the molecule in the binding pocket for both the 5-HT6 receptor and the acetylcholinesterase enzyme, the GlideScore value, and the chosen physicochemical descriptors. As the result of the conducted research a group of hybrid compounds with the most favourable properties was recommended for chemical synthesis and biological studies. pl
dc.subject.pl modelowanie, Alzheimer, hybrydy, 5-HT6, acetylocholinoesteraza pl
dc.subject.en molecular modelling, hybrid compounds, acetylcholinesterase pl
dc.contributor.reviewer Pawłowski, Maciej [SAP20000690] pl
dc.contributor.reviewer Kołaczkowski, Marcin [SAP20002091] pl
dc.affiliation Wydział Farmaceutyczny pl
dc.identifier.project APD / O pl
dc.identifier.apd diploma-88914-111266 pl
dc.contributor.departmentbycode UJK/WFOAM2 pl
dc.area obszar nauk medycznych, nauk o zdrowiu oraz nauk o kulturze fizycznej pl
dc.fieldofstudy farmacja pl


Files in this item

Files Size Format View

There are no files associated with this item.

This item appears in the following Collection(s)