The search for new dopamine D2 receptor ligands in the group of arylpiperazine derivatives of hydantoin with fused aromatic rings system in the 5 position.

Niniejsza praca magisterska koncentruje się na poszukiwaniu nowych ligandów receptora D2-dopaminowego w grupie arylopiperazynowych pochodnych hydantoiny z układem skondensowanych pierścieni aromatycznych w pozycji 5. w pierwszym rozdziale zawarto informacje na temat budowy układu dopaminergicznego i jego funkcji w organizmie, budowy i klasyfikacji receptorów dopaminowych oraz ich rozmieszczenia, a także głównych cech farmakoforu. Przedstawiono wcześniej poznane oraz nowe możliwości terapeutyczne ligandów receptora D2-dopaminowego, a także przykłady agonistów, antagonistów i częściowych agonistów tego receptora stosowanych obecnie jako środki lecznicze. We Wstępie wspomniano także o nowych strukturach ligandów, które potencjalnie mogą być wykorzystane jako leki. Zawarte w pracy badania własne opierały się na modyfikacji struktury wzorcowej jaką był związek JH-38 2-(1-(4-(4-(2-metoksyfenylo)piperazyno-1-ylo)propylo-5,5-difenylohydantoino-3-ylo)octan metylu. Synteza przebiegała w czterech etapach, pozyskując sześć związków w postaci krystalicznej z czego trzy z nich o zadowalającej czystości. Pierwszy z etapów syntezy polegał na otrzymaniu w reakcji Bucherera-Bergsa pochodnej hydantoiny z jednym z dwóch układów skondensowanych pierścieni aromatycznych. w kolejnym etapie syntezy alkilowano uzyskaną wcześniej strukturę w miejscu N3 przy użyciu bromooctanu metylu. Następnie otrzymaną pochodną poddawano alkilowaniu dibromopropanem w miejscu N1 pochodnej hydantoiny. Ostatnią, czwartą fazą syntezy była N-alkilacja pochodnej arylopiperazynowej, która prowadziła do otrzymania produktów końcowych. Otrzymane związki poddano analizie chromatografii cienkowarstwowej TLC wyznaczając wartości Rf dla każdego z nich, oznaczono ich temperatury topnienia oraz poddano analizie spektroskopii LC/MS, 1H-NMR, IR oraz przy pomocy metod „in silico” określono zdolności tych związków do przenikania bariery krew-mózg oraz możliwości „bycia lekiem”.

This study is focused on the search for new D2-dopamine receptor ligands in the group of arylpiperazine derivatives of hydantoin. The first chapter contains information about the structure of the dopaminergic system and its function in the body. The structure and classification of dopamine receptors subtypes and their arrangement and the main features of the pharmacophore have been presented, as well. There are also shown previously known and new therapeutic possibilities for D2 receptor ligands as well as examples of agonists, antagonists, and partial agonists of this receptor currently used as therapeutic agents. In the Introduction, the new structures of ligands which potentially can be used as a drug, were also described. The studies performed within the work were concentrated on the modifications of lead structure, JH-38 (methyl 2-(1-(4-(4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl)propyl)-5,5,-diphenylhydantoin-3-yl)acetate). The four step synthesis was carried out leading to the seven final products, all with the propyl linker. Six of them were obtained in crystalline form, three out of them with a satisfactory purity. The first step of this synthesis was the Bucherer-Bergs reaction to obtain hydantoin derivatives with a suitable fused aromatic rings. In the next step, the derivatives were substituted at the N3 position by N-alkylation with methyl bromoacetate. Then, the intermediates were alkylated at the N1 position using dibromopropane. The last, fourth step was the N-alkylation of the appropriately substituted arylpiperazine to obtain the final products. The synthesized compounds were analyzed by thin layer chromatography TLC, the determination of their melting points as well as by the use of spectra methods (LC/MS, 1H-NMR, IR). The compounds were also determined on their penetration of the BBB (blood brain barrier) and „drugability” by „in silico” methods.