Molecular modeling of DNA cytosine methylation

licenciate
dc.abstract.enEpigenetic modifications are significant processes controlling gene expression. Since their discovery by C. H. Waddington, several multisubject research proceed and allow investigating how biochemical regulations can influence gene transcription. The main epigenetic modification is DNA methylation. This catalytic process of attaching methyl groups to nucleobases (mostly cytosine) is fundamental for the regulation of gene expression and chromatin accessibility. Methylated parts of the genome, which are mostly gene promoters and enhancers, are silenced due to specific biological mechanisms. Scientists postulate that aberrant DNA methylation and other epigenetic modifications can contribute to the development of diverse pathologies such as Alzheimer’s disease, epilepsy, schizophrenia, tumorigenesis, and atherosclerosis. Due to these discoveries, it is important to characterize in detail the mechanism of epigenetic modifications to develop new possible ways of treatment. In this work, we presented complex studies of DNA methylation mechanism including dynamic and energetic analysis of the reaction system. Cluster chemical approach was used to model the active site of enzyme catalyzing methylation - DNMT1 (DNA methyltransferase 1). The created model was subjected to quantum chemical calculations. Geometry optimization, providing an energetic characterization of the studied process was performed with ADF software. Dynamic properties of enzyme model were described due to molecular dynamics (MD) procedures, performed with CP2K software. MD calculations were focused on observation and description of proton transfer between glutamate acid and cytosine, which is considered as the main enzyme-substrate interaction leading to the creation of 5-methylcytosine 5mC (product of the studied reaction) and covalent bonding between enzymes cysteine and nucleobase. This and other research provide a comprehensive understanding of the DNA methylation mechanism and may contribute to the invention of new epidrugs and modern ways of treatment.pl
dc.abstract.plProcesy epigenetyczne to podstawowe narzędzia molekularne, dzięki którym komórki są w stanie kontrolować ekspresje genów, bez ingerencji w sekwencje nukleotydową. Najlepiej zbadaną modyfikacją epigenetyczną jest metylacja DNA. Ten katalityczny proces polegający na przyłączeniu grupy metylowej do zasady azotowej (najczęściej cytozyny), jest klucznym regulatorem dostępności czynników transkrypcyjnych do materiału genetycznego. Metylacja fragmentu DNA prowadzi do wyciszenia ekspresji wybranych specyficznych genów. Postuluje się, że zaburzenia tego procesu mogą mieć udział w rozwoju oraz genezie wielu chorób np.: epilepsji, choroby Alzheimera, schizofrenii czy choroby nowotworowej. W tej pracy przedstawiliśmy badania mechanizmu reakcji metylacji cytozyny przy użyciu metod modelowania molekularnego uwzględniające statyczną i dynamiczną charakterystykę procesu. W celu wymodelowania centrum aktywnego białka DNMT1, enzymu katalizującego metylację, skorzystaliśmy z podejścia klastrowego służącego do badania reakcji enzymatycznych, a następnie przeprowadziliśmy szereg obliczeń kwantowo-chemicznych na stworzonym układzie modelowym. Statyczna część badań polegała głównie na obliczeniach optymalizacji geometrii produktów pośrednich reakcji. Dynamiczne właściwości układu zbadane zostały za pomocą dynamiki molekularnej (MD) prowadzonej za pomocą programu CP2K. Otrzymane symulacje zostały zanalizowane pod względem dwóch oddziaływań, kluczowych z punktu widzenia katalizowania reakcji i stabilizacji substratu; transferu protonu między Glu1269 a atomem N3 cytozyny oraz kowalencyjnego wiązania Cys1235 pierścienia aromatycznego zasady azotowej. Dzięki zbadaniu zarówno dynamicznych jak i statycznych właściwości procesu. Niniejsza praca zawiera charakterystykę mechanizmu metylacji DNA, której poznanie jest istotne z punktu widzenia nowoczesnych strategiach terapeutycznych.pl
dc.affiliationWydział Chemiipl
dc.areaobszar nauk ścisłychpl
dc.contributor.advisorBoczar, Marek - 127379 pl
dc.contributor.authorŁach, Wojciechpl
dc.contributor.departmentbycodeUJK/WC3pl
dc.contributor.reviewerBoczar, Marek - 127379 pl
dc.contributor.reviewerBrela, Mateuszpl
dc.date.accessioned2021-06-29T21:37:06Z
dc.date.available2021-06-29T21:37:06Z
dc.date.submitted2021-06-28pl
dc.fieldofstudychemia medycznapl
dc.identifier.apddiploma-148066-259517pl
dc.identifier.projectAPD / Opl
dc.identifier.urihttps://ruj.uj.edu.pl/xmlui/handle/item/275352
dc.languageengpl
dc.subject.enEpigenetics; DNA methylation; Cluster chemical approach; Reaction mechanism; Molecular dynamicspl
dc.subject.plEpigenetyka; metylacja DNA; Podejście klastrowe; Mechanizm reakcji; Dynamika molekularnapl
dc.titleMolecular modeling of DNA cytosine methylationpl
dc.title.alternativeModelowanie molekularne reakcji metylacji cytozynypl
dc.typelicenciatepl
dspace.entity.typePublication
dc.abstract.enpl
Epigenetic modifications are significant processes controlling gene expression. Since their discovery by C. H. Waddington, several multisubject research proceed and allow investigating how biochemical regulations can influence gene transcription. The main epigenetic modification is DNA methylation. This catalytic process of attaching methyl groups to nucleobases (mostly cytosine) is fundamental for the regulation of gene expression and chromatin accessibility. Methylated parts of the genome, which are mostly gene promoters and enhancers, are silenced due to specific biological mechanisms. Scientists postulate that aberrant DNA methylation and other epigenetic modifications can contribute to the development of diverse pathologies such as Alzheimer’s disease, epilepsy, schizophrenia, tumorigenesis, and atherosclerosis. Due to these discoveries, it is important to characterize in detail the mechanism of epigenetic modifications to develop new possible ways of treatment. In this work, we presented complex studies of DNA methylation mechanism including dynamic and energetic analysis of the reaction system. Cluster chemical approach was used to model the active site of enzyme catalyzing methylation - DNMT1 (DNA methyltransferase 1). The created model was subjected to quantum chemical calculations. Geometry optimization, providing an energetic characterization of the studied process was performed with ADF software. Dynamic properties of enzyme model were described due to molecular dynamics (MD) procedures, performed with CP2K software. MD calculations were focused on observation and description of proton transfer between glutamate acid and cytosine, which is considered as the main enzyme-substrate interaction leading to the creation of 5-methylcytosine 5mC (product of the studied reaction) and covalent bonding between enzymes cysteine and nucleobase. This and other research provide a comprehensive understanding of the DNA methylation mechanism and may contribute to the invention of new epidrugs and modern ways of treatment.
dc.abstract.plpl
Procesy epigenetyczne to podstawowe narzędzia molekularne, dzięki którym komórki są w stanie kontrolować ekspresje genów, bez ingerencji w sekwencje nukleotydową. Najlepiej zbadaną modyfikacją epigenetyczną jest metylacja DNA. Ten katalityczny proces polegający na przyłączeniu grupy metylowej do zasady azotowej (najczęściej cytozyny), jest klucznym regulatorem dostępności czynników transkrypcyjnych do materiału genetycznego. Metylacja fragmentu DNA prowadzi do wyciszenia ekspresji wybranych specyficznych genów. Postuluje się, że zaburzenia tego procesu mogą mieć udział w rozwoju oraz genezie wielu chorób np.: epilepsji, choroby Alzheimera, schizofrenii czy choroby nowotworowej. W tej pracy przedstawiliśmy badania mechanizmu reakcji metylacji cytozyny przy użyciu metod modelowania molekularnego uwzględniające statyczną i dynamiczną charakterystykę procesu. W celu wymodelowania centrum aktywnego białka DNMT1, enzymu katalizującego metylację, skorzystaliśmy z podejścia klastrowego służącego do badania reakcji enzymatycznych, a następnie przeprowadziliśmy szereg obliczeń kwantowo-chemicznych na stworzonym układzie modelowym. Statyczna część badań polegała głównie na obliczeniach optymalizacji geometrii produktów pośrednich reakcji. Dynamiczne właściwości układu zbadane zostały za pomocą dynamiki molekularnej (MD) prowadzonej za pomocą programu CP2K. Otrzymane symulacje zostały zanalizowane pod względem dwóch oddziaływań, kluczowych z punktu widzenia katalizowania reakcji i stabilizacji substratu; transferu protonu między Glu1269 a atomem N3 cytozyny oraz kowalencyjnego wiązania Cys1235 pierścienia aromatycznego zasady azotowej. Dzięki zbadaniu zarówno dynamicznych jak i statycznych właściwości procesu. Niniejsza praca zawiera charakterystykę mechanizmu metylacji DNA, której poznanie jest istotne z punktu widzenia nowoczesnych strategiach terapeutycznych.
dc.affiliationpl
Wydział Chemii
dc.areapl
obszar nauk ścisłych
dc.contributor.advisorpl
Boczar, Marek - 127379
dc.contributor.authorpl
Łach, Wojciech
dc.contributor.departmentbycodepl
UJK/WC3
dc.contributor.reviewerpl
Boczar, Marek - 127379
dc.contributor.reviewerpl
Brela, Mateusz
dc.date.accessioned
2021-06-29T21:37:06Z
dc.date.available
2021-06-29T21:37:06Z
dc.date.submittedpl
2021-06-28
dc.fieldofstudypl
chemia medyczna
dc.identifier.apdpl
diploma-148066-259517
dc.identifier.projectpl
APD / O
dc.identifier.uri
https://ruj.uj.edu.pl/xmlui/handle/item/275352
dc.languagepl
eng
dc.subject.enpl
Epigenetics; DNA methylation; Cluster chemical approach; Reaction mechanism; Molecular dynamics
dc.subject.plpl
Epigenetyka; metylacja DNA; Podejście klastrowe; Mechanizm reakcji; Dynamika molekularna
dc.titlepl
Molecular modeling of DNA cytosine methylation
dc.title.alternativepl
Modelowanie molekularne reakcji metylacji cytozyny
dc.typepl
licenciate
dspace.entity.type
Publication
Affiliations

* The migration of download and view statistics prior to the date of April 8, 2024 is in progress.

Views
34
Views per month
Views per city
Krakow
5
Warsaw
4
Tel Aviv
3
Dublin
2
Wroclaw
2
Frankfurt am Main
1
Gdansk
1
Katowice
1
Kiryat Ono
1
Netivot
1

No access

No Thumbnail Available