The in silico study on the safety of metabolites of selected drugs used in the treatment of civilization diseases

Celem niniejszej pracy było przeprowadzenie symulacji komputerowej z wykorzystaniem programu Derek Nexus, która pozwoliła na oszacowanie toksyczności 25 leków oraz ich 68 metabolitów. Do badań wykorzystano leki z różnorodnych grup farmakologicznych, takich jak niesteroidowe leki przeciwzapalne (diklofenak, ibuprofen, naproksen, ketoprofen, indometacyna), leki hipotensyjne (propranolol, metoprolol, werapamil), lekiprzeciwmiażdżycowe (fenofibrat, gemfibrozil, mewastatyna, atorwastatyna), leki przeciwcukrzycowe (fenformina), antybiotyki i chemioterapeutyki (ciprofloksacyna, ofloksacyna, erytromycyna, trimetoprim, chloramfenikol), leki o działaniu ośrodkowym (amitryptylina, fluoksetyna, donepezil, karbamazepina, diazepam) oraz leki przeciwnowotworowe (cyklofosfamid, winblastyna). W ramach pracy dokonano również oceny toksyczności najważniejszych metabolitów tych leków. Przeprowadzone badania pozwoliły stwierdzić, że analizowane związki cechuje różny poziom toksyczności. Najwięcej działań toksycznych spośród leków wykazała ciprofloksacyna, dla której program zaraportował wystąpienie mutagenności i hepatotoksyczności jako ,,prawdopodobne”. Natomiast spośród metabolitów najbardziej toksyczny okazał się metabolit M2 ofloksacyny, dla którego program wskazał aż 14 różnych rodzajów działań toksycznych. Program nie wykazał żadnych działań toksycznych dla 53 metabolitów i 18 leków. Program Derek Nexus potwierdził bezpieczeństwo pod względem mutagenności i działania drażniącego na skórę dla około 80% analizowanych związków, poprzez wygenerowanie komunikatu ,,brak działania”.

The aim of the study was to conduct a computer simulation using the Derek Nexus program, which allowed to estimate the toxicity of 25 drugs and their 68 metabolites. Drugs from various pharmacological groups were investigated, such as non-steroidal antiinflammatory drugs (diclofenac, ibuprofen, naproxen, ketoprofen, indomethacin), antihypertensive drugs (propranolol, metoprolol, verapamil), blood lipid lowering agents (fenofibrate, gemfibrozil, mevastatin, atorvastatin), antidiabetics (phenformin), antibiotics and chemotherapeutic agents (ciprofloxacin, ofloxacin, erythromycin, trimethoprim, chloramphenicol), central nervous system agents (amitriptyline, fluoxetine, donepezil, carbamazepine, diazepam) and anticancer drugs (cyclophosphamide, vinblastine). The study also included an assessment of the toxicity of their metabolites. Performed experiment provide that the analyzed compounds differ in their levels of toxicity. Ciprofloxacin, for which the program reported mutagenicity and hepatotoxicity as "probable", showed the highest number of toxic effects among the analyzed drugs. Whereas, the M2 metabolite of ofloxacin proved to be the most toxic among the metabolites, for which the program indicated 14 different toxic effects. The program showed no toxic effects for 53 metabolites and 18 drugs. The program confirmed the safety in terms of mutagenicity and skin irritation for approximately 80% of the tested compounds, by generating an "inactive/non-sensitizer" alerts. Further studies are required to confirm the safety of compounds in terms of hepatotoxicity.