The evaluation of chosen ADME parameters of selected aryloxyalkylamine derivatives with the characteristics of 5-HT7 receptor ligands

Lipofilowość ma istotne znaczenie dla opracowywania i rozwoju produktów leczniczych. Jest ona cechą fizykochemiczną, która ma największy wpływ na właściwości ADME (absorpcja, dystrybucja, metabolizm, wydalanie) oraz profil QSAR (powinowactwo do receptorów) biologicznie aktywnej substancji. Ilościową miarą lipofilowości jest współczynnik podziału (P) oznaczający stosunek stężenia danej substancji w fazie niepolarnej do jej zawartości w fazie polarnej; wyrażany jest w formie logarytmicznej jako logP. Jedną z metod stosowaną do wyznaczenia tego parametru jest chromatografia cienkowarstwowa z odwróconymi fazami.Celem pracy było wyznaczenie współczynnika lipofilowości RM0 metodą RP-TLC dla 21 nowych związków będących pochodnymi aryloksyalkiloamin. Dodatkowo podjęto próbę oszacowania parametru pozornej przepuszczalności (Papp) w teście PAMPA. W metodzie RP-TLC fazę rozwijającą stanowiła mieszanina buforu fosforanowego (pH 7,4) z metanolem jako modyfikatorem organicznym. Uzyskane wartości RM0 mieściły się w zakresie 0,6947-3,3351, co sugeruje zdolność przenikania przez błony biologiczne badanych związków. Dane eksperymentalne porównano z wartościami LogP i LogD7,4 dostępnymi w cyfrowych bazach danych. Stwierdzono umiarkowaną zgodność danych określonych eksperymentalnie oraz dostępnych i odczytanych z cyfrowych baz danych. Najsilniejszą korelację stwierdzono dla programu Instant JChem, dla LogD7,4 (R2 = 0,82) i dla logP (R2 = 0,70).

Lipophilicity is important for drug product design and development. It is the physicochemical characteristic that has the greatest impact on the ADME properties (absorption, distribution, metabolism, excretion) and QSAR (receptor affinity) profile of a biologically active substance. A quantitative measure of lipophilicity is the partition coefficient (P), which denotes the ratio of a substance's concentration in the non-polar phase to its content in the polar phase; it is expressed in logarithmic form as logP. One of the methods used to determine this parameter is reversed-phase thin-layer chromatography.The aim of this study was to determine the lipophilicity coefficient RM0 by RP-TLC for 21 new compounds that are derivatives of aryloxyalkylamines. In addition, an attempt was made to estimate the apparent permeability parameter (Papp) in the PAMPA test. In the RP-TLC approach a mixture of phosphate buffer (pH 7.4) with methanol as an organic modifier was used as a developing phase. The obtained values of RM0 were in the range of 0.6947-3.3351, suggesting the ability to penetrate the biological membranes of the tested compounds. The experimental data were compared with LogP and LogD7.4 values available in digital databases. Only moderate correlation was found between the experimental data and the data available in digital databases. The highest correlation was found for Instant JChem, for LogD7.4 (R2 = 0.8221) and for logP (R2 = 0.7037).