Studies of the interaction of acetylcholinesterase from Electrophorus electricus with selected inhibitors

Choroba Alzheimera dotyka obecnie coraz większą liczbę osób po 65 roku życia. Jest to nieodwracalna i postępująca degeneracja ośrodkowego układu nerwowego. Podejmowane są próby zaprojektowania nowych leków, które byłyby skuteczne w skutecznym leczeniu tej choroby. Dotychczas wprowadzono do terapii kilka leków o właściwościach hamujących cholinoesterazy (takryna, donepezil, galantamina, rywastygmina). Leki te są inhibitorami i zwiększają poziom acetylocholiny (ACh) w ośrodkowym układzie nerwowym poprzez hamowanie jej rozkładu przez acetylocholinesterazę i butyrylocholinesterazę. Celem pracy było zbadanie oddziaływania acetylocholinesterazy z nowymi związkami hamującymi jej aktywność poprzez wyznaczenie krystalicznych struktur kompleksów białko-ligand. Zakupione preparaty białek oraz zsyntetyzowane inhibitory poddano krystalizacji. Próby otrzymania kryształów kompleksów enzym-inhibitor nie powiodły się. Kryształy nadające się do pomiarów dyfraktometrycznych otrzymano tylko dla inhibitora N24. Rozwiązano i udokładniono jego strukturę. Otrzymana struktura inhibitora N24 może posłużyć jako model w przyszłych badaniach in silico.

The number of people under the age of 65 that suffer from Alzheimer disease is constantly growing. Alzheimer disease is irreversible and progressive degeneration of the central nervous system. Numerous attempts are undertaken to design new drugs that are effective in preventing of this disease. Up today several drugs that inhibit cholinesterases have been introduced for the treatment, including tacrine, donepezil, galantamine, rivastigmine. These drugs increase the level of acetylcholine (ACh) in the central nervous system by inhibiting its degradation perfomed by two enzymes: acetylcholinesterase and butyrylcholinesterase. The purpose of presented studies was to investigate the interaction of acetylcholinesterase with the new compounds that inhibit its activity by determining crystal structures of protein-ligand complexes. Crystallization trials for purchased protein samples and synthesized inhibitors were performed. For proteins the crystallization was unsuccessful. The crystals suitable for X-ray data collection were obtained for inhibitor N24. For this compound structure was solved and refined. Determined structure of N24 will serve as a model in future in silico experiments.