Quantum Crystallography methods in the study of materials containing bioactive molecules

Metody krystalografii kwantowej oparte o badania rozkładu gęstości elektronowej pozwalają szczegółowo opisywać oddziaływania w strukturze krystalicznej. Unikatowy zestaw deskryptorów otrzymanych z analizy topologicznej pozwala na badania materiałów wieloskładnikowych opartych na substancjach wykazujących aktywność farmakologiczną. Takie fazy krystaliczne projektuje się w celu uzyskania leków o zmodyfikowanych właściwościach (np. rozpuszczalność), a także układów działających synergicznie (drug to drug cocrystals). W niniejszej pracy zbadano strukturę soli kwasu ʟ piroglutaminowego i tyraminy (I) otrzymaną w pracy licencjackiej autora oraz otrzymano dwie nowe struktury krystaliczne oparte na związkach aktywnych farmakologicznie: sól kwasu (R)-(-)-migdałowego i tyraminy (II) oraz kokryształ kwasu kawowego i cytozyny (III). Dla (I) i (II) wyznaczono eksperymentalny rozkład gęstości elektronowej, którego analiza topologiczna pozwoliła na zrozumienie oddziaływań międzycząsteczkowych występujących w ciele stałym. Dla (I), (II) i (III) wykonano także analizę powierzchni Hirshfelda, aby zidentyfikować powtarzające się syntony zarówno w otrzymanych fazach krystalicznych jak i w strukturach zawierających pojedyncze bloki budulcowe. Otrzymane wyniki pokazały, że tyramina (wspólny koformer dla (I) i (II)) wykazuje giętkość w tworzeniu różnorodnych systemów wiązań wodorowych, a także możliwość selektywnej zmiany konformacji łańcucha bocznego. Takie cechy koformera zwiększają szansę na otrzymanie produktów w procesie współkrystalizacji z różnymi blokami budulcowymi. Dzięki zastosowanym metodom krystalografii kwantowej potwierdzono istotną rolę kierunkowych oddziaływań (wiązań wodorowych) w procesie samoorganizacji cząsteczek. Decydującym czynnikiem w tworzeniu materiałów wieloskładnikowych (soli bądź kokryształów) jest często konkurencyjność tworzących się oddziaływań target – koformer.

Quantum crystallography methods based on the electron density studies allow a detailed characterization of interactions in a given crystal structure. Topological analysis provides a unique set of descriptors enabling the examination of multicomponent materials based on Active Pharmaceutical Ingredients. Those specific crystal phases are designed to create medicines with modified properties (e.g. solubility) or explore synergistically working systems (drug to drug cocrystals). In this research crystal structure of previously obtained tyraminium ʟ pyroglutamate (I) was studied together with two new crystal phases based on Active Pharmacutical Ingredients: tyraminium (R)-(-)-mandelate (II) and co-crystal of caffeic acid and cytosine (III). For (I) and (II) experimental electron density was obtained. The topological analysis allowed classification of intermolecular interactions in the solid state. For (I), (II) and (III) Hirshfeld surface analysis was also carried out to identify repeatable synthons both in obtained crystalline phases and structures containing pure substrates. Results show synthon formation flexibility in diverse hydrogen bond systems and possibility of selective conformational change of tyramine side chain (common coformer for (I) and (II)). These features increase chances of obtaining products in cocrystalization processes using various building blocks. Quantum crystallography methods confirmed an important role of direct interactions (hydrogen bonds) in molecular self-assembly. Competitiveness of target-coformer interactions was proven to be a crucial factor in obtaining multicomponent materials (salts or co-crystals).