Badanie farmakokinetyki nowego związku ww7/14 o działaniu przeciwpadaczkowym u myszy

master
dc.abstract.enThe aim of the study was to evaluate the pharmacokinetics of novel antiepileptic compound ww7/14 in mice. This substance is a representative of N-((2,5-dimethylphenoxy)alkyl)aminoalkanol derivatives and has been synthesized and tested for antiepileptic properties.In the first stage of the study, in silico pharmacokinetic and biofarmaceutical profiles of ww7/14, ww4/14, A1/14 and A2/14 have been established, using ADMET Predictor™ (Simulations Plus, Inc.). The generated parameters helped in the in-depth ADME/T properties analysis of compounds and were compared with the guidelines of Lipiński’s ‘rule of five’. All tested compounds resulted in positive score of Lipiński's rule. What is more, in silico study has been supplemented by chemical structures of potential metabolites, which have been obtained using the Pallas (CompuDrug) software. A large amount of metabolites has been observed, which may cause significant first-pass effect of these substances in the liver or intestinal wall and finally result in low bioavailability.Due to the strongest inhibitory effect on 5-HT1A, 5-HT2B and inhibition of 5-HT transporter, compound ww7/14 has been selected for in vivo study. According to the FDA and EMA procedures, bioanalytical method has been developed and validated for the determination of ww7/14, using LC-ESI/MS/MS system in mice’s plasma and brain. The quantitation and detection limits of ww7/14, in all matrices, were respectively 1+-0.2 ng/mL and 0.5 ng/mL.All data in pharmacokinetic experiments were processed with the pharmacokinetics software Phoenix WinNonlin (Pharsight, Sunnyvale, C.A. USA), according to non-compartmental analysis. Compound ww7/14 is characterized by very low bioavailability, which were 3% and 7%, respectively after intragastric and intraperitoneal administration. The concentrations of compound in the brain tissue showed a good penetration through the blood-brain barrier of mice.pl
dc.abstract.plCelem badań była ocena właściwości farmakokinetycznych nowego związku ww7/14 o działaniu przeciwpadaczkowym u myszy. Substancja ta jest pochodną N-((2,5-dimetylofenoksy)alkilo)aminoalkanoli zsyntetyzowanych i badanych pod kątem działania przeciwdrgawkowego.W ramach przeprowadzonych badań in silico oceniono profil farmakokinetyczny i właściwości biofarmaceutyczne związków ww7/14, ww4/14, A1/14, A2/14 za pomocą programu ADMET Predictor™ (Simulations Plus, Inc.). Wygenerowane parametry pomogły w dogłębnej analizie substancji pod kątem przewidywanych właściwości ADME/T oraz zostały porównane z wytycznymi „reguły pięciu” Lipińskiego. Wszystkie badane analogi mieściły się w wytycznych „reguły pięciu”. Badania uzupełniono o struktury chemiczne potencjalnym metabolitów otrzymanych za pomocą programu Pallas (CompuDrug). Zaobserwowano powstawanie dużej ilości metabolitów, co może być przyczyną znacznego efektu pierwszego przejścia tych substancji w wątrobie lub w ścianie jelita, a w efekcie końcowym niskiej biodostępności badanych analogów.Z uwagi na najsilniejsze działanie hamujące wobec receptorów 5-HT1A, 5-HT2B, oraz hamowanie transportera 5-HT do badań in vivo wybrano związek ww7/14. Opracowano i zwalidowano metodę oznaczania ww7/14 z zastosowaniem systemu LC/MS/MS w osoczu i mózgu myszy, zgodnie z wytycznymi FDA oraz EMA. Granica oznaczalności dla badanego związku we wszystkich matrycach wynosiła 1+-0.2 ng/mL, z kolei granica wykrywalności była równa 0.5 ng/mL.Wszystkie parametry farmakokinetyczne dla badanego związku obliczono techniką bezmodelową za pomocą programu komputerowego Phoenix WinNonlin (Pharsight, Sunnyvale, C.A. USA). Badana substancja cechuje się bardzo niską dostępnością biologiczną, F = 3% po podaniu dożołądkowym oraz F = 7% po podaniu dootrzewnowym. Analiza stężeń związku w tkance mózgowej wykazała dobre przenikanie substancji przez barierę krew-mózg myszy.pl
dc.affiliationWydział Farmaceutycznypl
dc.areaobszar nauk medycznych, nauk o zdrowiu oraz nauk o kulturze fizycznejpl
dc.contributor.advisorWalczak, Mariapl
dc.contributor.authorPudełko, Damianpl
dc.contributor.departmentbycodeUJK/WFOAM2pl
dc.contributor.reviewerWójcik-Jawień, Maria - 133842 pl
dc.contributor.reviewerWalczak, Mariapl
dc.date.accessioned2020-07-26T15:16:22Z
dc.date.available2020-07-26T15:16:22Z
dc.date.submitted2015-07-09pl
dc.fieldofstudyfarmacjapl
dc.identifier.apddiploma-98293-126913pl
dc.identifier.projectAPD / Opl
dc.identifier.urihttps://ruj.uj.edu.pl/xmlui/handle/item/205616
dc.languagepolpl
dc.subject.enpharmacokinetics, LC/MS/MS, validation, anticonvulsant compounds,micepl
dc.subject.plfarmakokinetyka, LC/MS/MS, walidacja, związki przeciwdrgawkowe, myszypl
dc.titleBadanie farmakokinetyki nowego związku ww7/14 o działaniu przeciwpadaczkowym u myszypl
dc.title.alternativePharmacokinetics of novel compound ww7/14 with anticonvulsant activity in micepl
dc.typemasterpl
dspace.entity.typePublication
dc.abstract.enpl
The aim of the study was to evaluate the pharmacokinetics of novel antiepileptic compound ww7/14 in mice. This substance is a representative of N-((2,5-dimethylphenoxy)alkyl)aminoalkanol derivatives and has been synthesized and tested for antiepileptic properties.In the first stage of the study, in silico pharmacokinetic and biofarmaceutical profiles of ww7/14, ww4/14, A1/14 and A2/14 have been established, using ADMET Predictor™ (Simulations Plus, Inc.). The generated parameters helped in the in-depth ADME/T properties analysis of compounds and were compared with the guidelines of Lipiński’s ‘rule of five’. All tested compounds resulted in positive score of Lipiński's rule. What is more, in silico study has been supplemented by chemical structures of potential metabolites, which have been obtained using the Pallas (CompuDrug) software. A large amount of metabolites has been observed, which may cause significant first-pass effect of these substances in the liver or intestinal wall and finally result in low bioavailability.Due to the strongest inhibitory effect on 5-HT1A, 5-HT2B and inhibition of 5-HT transporter, compound ww7/14 has been selected for in vivo study. According to the FDA and EMA procedures, bioanalytical method has been developed and validated for the determination of ww7/14, using LC-ESI/MS/MS system in mice’s plasma and brain. The quantitation and detection limits of ww7/14, in all matrices, were respectively 1+-0.2 ng/mL and 0.5 ng/mL.All data in pharmacokinetic experiments were processed with the pharmacokinetics software Phoenix WinNonlin (Pharsight, Sunnyvale, C.A. USA), according to non-compartmental analysis. Compound ww7/14 is characterized by very low bioavailability, which were 3% and 7%, respectively after intragastric and intraperitoneal administration. The concentrations of compound in the brain tissue showed a good penetration through the blood-brain barrier of mice.
dc.abstract.plpl
Celem badań była ocena właściwości farmakokinetycznych nowego związku ww7/14 o działaniu przeciwpadaczkowym u myszy. Substancja ta jest pochodną N-((2,5-dimetylofenoksy)alkilo)aminoalkanoli zsyntetyzowanych i badanych pod kątem działania przeciwdrgawkowego.W ramach przeprowadzonych badań in silico oceniono profil farmakokinetyczny i właściwości biofarmaceutyczne związków ww7/14, ww4/14, A1/14, A2/14 za pomocą programu ADMET Predictor™ (Simulations Plus, Inc.). Wygenerowane parametry pomogły w dogłębnej analizie substancji pod kątem przewidywanych właściwości ADME/T oraz zostały porównane z wytycznymi „reguły pięciu” Lipińskiego. Wszystkie badane analogi mieściły się w wytycznych „reguły pięciu”. Badania uzupełniono o struktury chemiczne potencjalnym metabolitów otrzymanych za pomocą programu Pallas (CompuDrug). Zaobserwowano powstawanie dużej ilości metabolitów, co może być przyczyną znacznego efektu pierwszego przejścia tych substancji w wątrobie lub w ścianie jelita, a w efekcie końcowym niskiej biodostępności badanych analogów.Z uwagi na najsilniejsze działanie hamujące wobec receptorów 5-HT1A, 5-HT2B, oraz hamowanie transportera 5-HT do badań in vivo wybrano związek ww7/14. Opracowano i zwalidowano metodę oznaczania ww7/14 z zastosowaniem systemu LC/MS/MS w osoczu i mózgu myszy, zgodnie z wytycznymi FDA oraz EMA. Granica oznaczalności dla badanego związku we wszystkich matrycach wynosiła 1+-0.2 ng/mL, z kolei granica wykrywalności była równa 0.5 ng/mL.Wszystkie parametry farmakokinetyczne dla badanego związku obliczono techniką bezmodelową za pomocą programu komputerowego Phoenix WinNonlin (Pharsight, Sunnyvale, C.A. USA). Badana substancja cechuje się bardzo niską dostępnością biologiczną, F = 3% po podaniu dożołądkowym oraz F = 7% po podaniu dootrzewnowym. Analiza stężeń związku w tkance mózgowej wykazała dobre przenikanie substancji przez barierę krew-mózg myszy.
dc.affiliationpl
Wydział Farmaceutyczny
dc.areapl
obszar nauk medycznych, nauk o zdrowiu oraz nauk o kulturze fizycznej
dc.contributor.advisorpl
Walczak, Maria
dc.contributor.authorpl
Pudełko, Damian
dc.contributor.departmentbycodepl
UJK/WFOAM2
dc.contributor.reviewerpl
Wójcik-Jawień, Maria - 133842
dc.contributor.reviewerpl
Walczak, Maria
dc.date.accessioned
2020-07-26T15:16:22Z
dc.date.available
2020-07-26T15:16:22Z
dc.date.submittedpl
2015-07-09
dc.fieldofstudypl
farmacja
dc.identifier.apdpl
diploma-98293-126913
dc.identifier.projectpl
APD / O
dc.identifier.uri
https://ruj.uj.edu.pl/xmlui/handle/item/205616
dc.languagepl
pol
dc.subject.enpl
pharmacokinetics, LC/MS/MS, validation, anticonvulsant compounds,mice
dc.subject.plpl
farmakokinetyka, LC/MS/MS, walidacja, związki przeciwdrgawkowe, myszy
dc.titlepl
Badanie farmakokinetyki nowego związku ww7/14 o działaniu przeciwpadaczkowym u myszy
dc.title.alternativepl
Pharmacokinetics of novel compound ww7/14 with anticonvulsant activity in mice
dc.typepl
master
dspace.entity.type
Publication
Affiliations

* The migration of download and view statistics prior to the date of April 8, 2024 is in progress.

Views
10
Views per month
Views per city
Bydgoszcz
2
Dublin
2
Wroclaw
2
Lipno
1
Lublin
1
Szczecin
1
Zakopane
1

No access

No Thumbnail Available