Searching for ligands of serotonin 5-HT7 receptor with potential antidepressant activity among piperazine derivatives containing chalcogen

master
dc.abstract.enThe 5-HT7 receptor (5-HT7R) belongs to the youngest representatives of serotonin receptors family having many functions in the human body. Its deregulation may be one of the causes of depression development. This work was focused on synthesis of three different groups of potential 5-HT7R piperazine agents, i.e.: (A) the hydantoin compounds (1-4) derived from MF-8 (5-HT7 Ki = 3 nM) previously synthesized at the Department; (B) phenylpiperazine derivatives containing selenium atom within the linker (5-11), and (C) a representative of phenylselanyl-1,3,5-triazine derivatives of benzylpiperazine (12). Thirty-two chemical syntheses involving 11 different chemical approaches, i.e.: syntheses of diselenides with Grignard compound, simple and cyclic condensations, N-, O- and Se- alkylations, N-protections/deprotections and conversions into hydrochlorides or basic forms, led to obtain 12 final products, which structure and purity were confirmed by LC-MS or HRMS, 1H-NMR, 13C-NMR, 77Se-NMR, TLC and melting point. The compounds were submitted for radioligand binding assays to evaluate the affinity for 5-HT7 receptor and 5-HT6, 5-HT1A, 5-HT2A off-targets. The MF-8 derivatives 1-3 occurred the most promising compounds with high affinity for the 5-HT7 receptor (Ki ≤ 20 nM), among which compound 2 showed the highest affinity (Ki = 7 nM). Selenium derivatives of phenylpiperazine (4-11) proved to be very active towards the 5-HT1A receptor. In both groups, compounds (3, 10, 11) with submicromolar affinities for 5-HT6R were identified, which seem to be a good starting point for further search of dual-target agents useful for novel therapy of neuropsychiatric diseases.pl
dc.abstract.plReceptor 5-HT7 będący jednym z najmłodszych przedstawicieli receptorów serotoninowych pełni wiele funkcji w organizmie człowieka, a jego deregulacja może być jedną z przyczyn rozwoju depresji. W pracy magisterskiej skoncentrowano się na syntezie trzech różnych piperazynowych pochodnych o spodziewanym działaniu na receptor 5-HT7. Pierwszą z nich była grupa pochodnych hydantoiny (1-4), otrzymanych jako modyfikacje struktury wiodącej MF-8 (5-HT7 Ki = 3 nM) zsyntetyzowanej uprzednio w Katedrze Technologii i Biotechnologii Środków Leczniczych UJ CM. Drugą grupą były pochodne fenylopiperazyny z atomem selenu w linkerze (5-11), zaś w ostatniej znalazł się związek reprezentujący fenyloselenowe pochodne 1,3,5-triazyny (12). W ramach wieloetapowej syntezy chemicznej obejmującej 32 reakcje, w tym 11 różnych procesów chemicznych takich jak: otrzymywanie diselenków z użyciem związku Grignarda, proste i cykliczne kondensacje, N-, O i Se-alkilowanie, N-protekcja i deprotekcja oraz przeprowadzanie związków w formę chlorowodorku i wolnej zasady, otrzymano 12 produktów końcowych, których struktury oraz czystość zostały potwierdzone za pomocą LC-MS lub HRMS, 1H-NMR, 13C-NMR, 77Se-NMR, TLC oraz pomiaru temperatury topnienia. Związki przekazano do badań radioreceptorowych na powinowactwo do receptora serotoninowego 5-HT7 a także 5-HT6, 5-HT1A, 5-HT2A. Najbardziej obiecującymi związkami posiadającymi wysokie powinowactwo do receptora 5-HT7 (Ki ≤ 20 nM) okazały się pochodne MF-8 (1-3), pośród których związek 2 wykazał największe powinowactwo (Ki = 7 nM). Selenowe pochodne fenylopiperazyny (4-11) okazały wysoką aktywność do receptora 5-HT1A. W obu grupach znaleziono związki (3, 10 i 11) wykazujące submikromolarne powinowactwo do receptora 5-HT6, które mogą stanowić punkt startowy w poszukiwaniu leków o dualnym punkcie uchwytu obiecujących dla innowacyjnych terapii chorób neuropsychiatrycznych.pl
dc.affiliationWydział Farmaceutycznypl
dc.areaobszar nauk medycznych, nauk o zdrowiu oraz nauk o kulturze fizycznejpl
dc.contributor.advisorHandzlik, Jadwiga - 129685 pl
dc.contributor.authorPyka, Patrykpl
dc.contributor.departmentbycodeUJK/WFOAM2pl
dc.contributor.reviewerSzymańska, Ewa - 133615 pl
dc.contributor.reviewerHandzlik, Jadwiga - 129685 pl
dc.date.accessioned2022-06-24T21:33:33Z
dc.date.available2022-06-24T21:33:33Z
dc.date.submitted2022-06-24pl
dc.fieldofstudyDrug Discovery and Developmentpl
dc.identifier.apddiploma-155527-245515pl
dc.identifier.urihttps://ruj.uj.edu.pl/xmlui/handle/item/293385
dc.languageengpl
dc.subject.enDepression, serotonin receptors, chemical synthesis, piperazine, organoselenium compounds, 1,3,5-triazinepl
dc.subject.plDepresja, receptory serotoninowe, synteza chemiczna, piperazyna, związki selenoorganiczne, 1,3,5-triazynapl
dc.titleSearching for ligands of serotonin 5-HT7 receptor with potential antidepressant activity among piperazine derivatives containing chalcogenpl
dc.title.alternativePoszukiwanie ligandów receptora serotoninowego 5-HT7 o potencjalnym działaniu przeciwdepresyjnym wśród pochodnych piperazyny zawierających tlenowiecpl
dc.typemasterpl
dspace.entity.typePublication
dc.abstract.enpl
The 5-HT7 receptor (5-HT7R) belongs to the youngest representatives of serotonin receptors family having many functions in the human body. Its deregulation may be one of the causes of depression development. This work was focused on synthesis of three different groups of potential 5-HT7R piperazine agents, i.e.: (A) the hydantoin compounds (1-4) derived from MF-8 (5-HT7 Ki = 3 nM) previously synthesized at the Department; (B) phenylpiperazine derivatives containing selenium atom within the linker (5-11), and (C) a representative of phenylselanyl-1,3,5-triazine derivatives of benzylpiperazine (12). Thirty-two chemical syntheses involving 11 different chemical approaches, i.e.: syntheses of diselenides with Grignard compound, simple and cyclic condensations, N-, O- and Se- alkylations, N-protections/deprotections and conversions into hydrochlorides or basic forms, led to obtain 12 final products, which structure and purity were confirmed by LC-MS or HRMS, 1H-NMR, 13C-NMR, 77Se-NMR, TLC and melting point. The compounds were submitted for radioligand binding assays to evaluate the affinity for 5-HT7 receptor and 5-HT6, 5-HT1A, 5-HT2A off-targets. The MF-8 derivatives 1-3 occurred the most promising compounds with high affinity for the 5-HT7 receptor (Ki ≤ 20 nM), among which compound 2 showed the highest affinity (Ki = 7 nM). Selenium derivatives of phenylpiperazine (4-11) proved to be very active towards the 5-HT1A receptor. In both groups, compounds (3, 10, 11) with submicromolar affinities for 5-HT6R were identified, which seem to be a good starting point for further search of dual-target agents useful for novel therapy of neuropsychiatric diseases.
dc.abstract.plpl
Receptor 5-HT7 będący jednym z najmłodszych przedstawicieli receptorów serotoninowych pełni wiele funkcji w organizmie człowieka, a jego deregulacja może być jedną z przyczyn rozwoju depresji. W pracy magisterskiej skoncentrowano się na syntezie trzech różnych piperazynowych pochodnych o spodziewanym działaniu na receptor 5-HT7. Pierwszą z nich była grupa pochodnych hydantoiny (1-4), otrzymanych jako modyfikacje struktury wiodącej MF-8 (5-HT7 Ki = 3 nM) zsyntetyzowanej uprzednio w Katedrze Technologii i Biotechnologii Środków Leczniczych UJ CM. Drugą grupą były pochodne fenylopiperazyny z atomem selenu w linkerze (5-11), zaś w ostatniej znalazł się związek reprezentujący fenyloselenowe pochodne 1,3,5-triazyny (12). W ramach wieloetapowej syntezy chemicznej obejmującej 32 reakcje, w tym 11 różnych procesów chemicznych takich jak: otrzymywanie diselenków z użyciem związku Grignarda, proste i cykliczne kondensacje, N-, O i Se-alkilowanie, N-protekcja i deprotekcja oraz przeprowadzanie związków w formę chlorowodorku i wolnej zasady, otrzymano 12 produktów końcowych, których struktury oraz czystość zostały potwierdzone za pomocą LC-MS lub HRMS, 1H-NMR, 13C-NMR, 77Se-NMR, TLC oraz pomiaru temperatury topnienia. Związki przekazano do badań radioreceptorowych na powinowactwo do receptora serotoninowego 5-HT7 a także 5-HT6, 5-HT1A, 5-HT2A. Najbardziej obiecującymi związkami posiadającymi wysokie powinowactwo do receptora 5-HT7 (Ki ≤ 20 nM) okazały się pochodne MF-8 (1-3), pośród których związek 2 wykazał największe powinowactwo (Ki = 7 nM). Selenowe pochodne fenylopiperazyny (4-11) okazały wysoką aktywność do receptora 5-HT1A. W obu grupach znaleziono związki (3, 10 i 11) wykazujące submikromolarne powinowactwo do receptora 5-HT6, które mogą stanowić punkt startowy w poszukiwaniu leków o dualnym punkcie uchwytu obiecujących dla innowacyjnych terapii chorób neuropsychiatrycznych.
dc.affiliationpl
Wydział Farmaceutyczny
dc.areapl
obszar nauk medycznych, nauk o zdrowiu oraz nauk o kulturze fizycznej
dc.contributor.advisorpl
Handzlik, Jadwiga - 129685
dc.contributor.authorpl
Pyka, Patryk
dc.contributor.departmentbycodepl
UJK/WFOAM2
dc.contributor.reviewerpl
Szymańska, Ewa - 133615
dc.contributor.reviewerpl
Handzlik, Jadwiga - 129685
dc.date.accessioned
2022-06-24T21:33:33Z
dc.date.available
2022-06-24T21:33:33Z
dc.date.submittedpl
2022-06-24
dc.fieldofstudypl
Drug Discovery and Development
dc.identifier.apdpl
diploma-155527-245515
dc.identifier.uri
https://ruj.uj.edu.pl/xmlui/handle/item/293385
dc.languagepl
eng
dc.subject.enpl
Depression, serotonin receptors, chemical synthesis, piperazine, organoselenium compounds, 1,3,5-triazine
dc.subject.plpl
Depresja, receptory serotoninowe, synteza chemiczna, piperazyna, związki selenoorganiczne, 1,3,5-triazyna
dc.titlepl
Searching for ligands of serotonin 5-HT7 receptor with potential antidepressant activity among piperazine derivatives containing chalcogen
dc.title.alternativepl
Poszukiwanie ligandów receptora serotoninowego 5-HT7 o potencjalnym działaniu przeciwdepresyjnym wśród pochodnych piperazyny zawierających tlenowiec
dc.typepl
master
dspace.entity.type
Publication
Affiliations

* The migration of download and view statistics prior to the date of April 8, 2024 is in progress.

Views
6
Views per month
Views per city
Patna
2
Berlin
1
Konya
1
Krakow
1
Tallahassee
1

No access

No Thumbnail Available
Collections