Poszukiwanie ligandów receptora serotoninowego 5-HT7 o potencjalnym działaniu przeciwdepresyjnym wśród pochodnych piperazyny zawierających tlenowiec

Receptor 5-HT7 będący jednym z najmłodszych przedstawicieli receptorów serotoninowych pełni wiele funkcji w organizmie człowieka, a jego deregulacja może być jedną z przyczyn rozwoju depresji. W pracy magisterskiej skoncentrowano się na syntezie trzech różnych piperazynowych pochodnych o spodziewanym działaniu na receptor 5-HT7. Pierwszą z nich była grupa pochodnych hydantoiny (1-4), otrzymanych jako modyfikacje struktury wiodącej MF-8 (5-HT7 Ki = 3 nM) zsyntetyzowanej uprzednio w Katedrze Technologii i Biotechnologii Środków Leczniczych UJ CM. Drugą grupą były pochodne fenylopiperazyny z atomem selenu w linkerze (5-11), zaś w ostatniej znalazł się związek reprezentujący fenyloselenowe pochodne 1,3,5-triazyny (12). W ramach wieloetapowej syntezy chemicznej obejmującej 32 reakcje, w tym 11 różnych procesów chemicznych takich jak: otrzymywanie diselenków z użyciem związku Grignarda, proste i cykliczne kondensacje, N-, O i Se-alkilowanie, N-protekcja i deprotekcja oraz przeprowadzanie związków w formę chlorowodorku i wolnej zasady, otrzymano 12 produktów końcowych, których struktury oraz czystość zostały potwierdzone za pomocą LC-MS lub HRMS, 1H-NMR, 13C-NMR, 77Se-NMR, TLC oraz pomiaru temperatury topnienia. Związki przekazano do badań radioreceptorowych na powinowactwo do receptora serotoninowego 5-HT7 a także 5-HT6, 5-HT1A, 5-HT2A. Najbardziej obiecującymi związkami posiadającymi wysokie powinowactwo do receptora 5-HT7 (Ki ≤ 20 nM) okazały się pochodne MF-8 (1-3), pośród których związek 2 wykazał największe powinowactwo (Ki = 7 nM). Selenowe pochodne fenylopiperazyny (4-11) okazały wysoką aktywność do receptora 5-HT1A. W obu grupach znaleziono związki (3, 10 i 11) wykazujące submikromolarne powinowactwo do receptora 5-HT6, które mogą stanowić punkt startowy w poszukiwaniu leków o dualnym punkcie uchwytu obiecujących dla innowacyjnych terapii chorób neuropsychiatrycznych.

The 5-HT7 receptor (5-HT7R) belongs to the youngest representatives of serotonin receptors family having many functions in the human body. Its deregulation may be one of the causes of depression development. This work was focused on synthesis of three different groups of potential 5-HT7R piperazine agents, i.e.: (A) the hydantoin compounds (1-4) derived from MF-8 (5-HT7 Ki = 3 nM) previously synthesized at the Department; (B) phenylpiperazine derivatives containing selenium atom within the linker (5-11), and (C) a representative of phenylselanyl-1,3,5-triazine derivatives of benzylpiperazine (12). Thirty-two chemical syntheses involving 11 different chemical approaches, i.e.: syntheses of diselenides with Grignard compound, simple and cyclic condensations, N-, O- and Se- alkylations, N-protections/deprotections and conversions into hydrochlorides or basic forms, led to obtain 12 final products, which structure and purity were confirmed by LC-MS or HRMS, 1H-NMR, 13C-NMR, 77Se-NMR, TLC and melting point. The compounds were submitted for radioligand binding assays to evaluate the affinity for 5-HT7 receptor and 5-HT6, 5-HT1A, 5-HT2A off-targets. The MF-8 derivatives 1-3 occurred the most promising compounds with high affinity for the 5-HT7 receptor (Ki ≤ 20 nM), among which compound 2 showed the highest affinity (Ki = 7 nM). Selenium derivatives of phenylpiperazine (4-11) proved to be very active towards the 5-HT1A receptor. In both groups, compounds (3, 10, 11) with submicromolar affinities for 5-HT6R were identified, which seem to be a good starting point for further search of dual-target agents useful for novel therapy of neuropsychiatric diseases.