Searching for protein efflux pump inhibitors of arylpiperazine derivatives of spirofluorenehydantoin

W części teoretycznej pracy przedstawiono białka związane z rozwojem lekooporności nowotworowej, a także generacje modulatorów glikoproteiny-P i inne sposoby przełamania oporności MDR. Opisano również poznane zależności struktura-aktywność dla modulatorów P-gp oraz opublikowane modele farmakoforowe. W części praktycznej omówiono syntezę 14 zaprojektowanych arylopiperazynowych pochodnych spirofluorenohydantoiny. Spośród czternastu zaplanowanych produktów finalnych udało się uzyskać 7 czystych związków. Czystość i tożsamośćzostała potwierdzona za pomocą analizy spektralnej 1H-NMR i LC/MS, chromatografii cienkowarstwowej TLC oraz pomiaru temperatury topnienia. Dla wszystkich zaprojektowanych struktur przeprowadzono badanie in silico za pomocą programu OSIRIS w celu określenia właściwości fizykochemicznych, ryzyka toksyczności oraz zdolności bycia lekiem. Uzyskane czyste produkty końcowe przekazano do badań biologicznych oceniających hamowanie P-gp w komórkach nowotworowych.

The theoretical part of the thesis contains the description of proteins connected with cancer multidrug resistance, generations of P- glycoprotein modulators and other tools for overcoming MDR. The discovered relationships between structure and activity for P-gp modulators and their published pharmacophore models were described. The practical part was concerned with the synthesis of 14 designed arylpiperazine derivatives of spirofluorenehydantoin. Among the 14 planned final products, 7 pure compounds were obtained. The purity and the identity of the compounds were confirmed by 1H-NMR and LC/MS spectral analysis, TLC and meting point measurements. For each of the designed structures, the test in silico via OSIRIS service was performed in order to determine their physicochemical properties, the risk of toxicity, and the drug-score. The pure final products were forwarded for biological assays on their ability to inhibit P-gp in cancer cells.