Optimization of synthesis method of imidazole N1-derivatives with potential biological activity

We wstępie przedstawiono charakterystykę fizyko-chemiczną heterocyklicznego układu imidazolu oraz opisano jego występowanie w cząsteczkach biologicznie czynnych. Następnie przedstawiono wpływ wprowadzenia układu imidazolu na parametry farmakologiczne związków biologicznie czynnych, ze szczególnym omówieniem wpływu na oddziaływania ligand-receptor. W dalszej części pracy zostały opisane wybrane leki zawierające w swojej strukturze imidazol, między innymi tyreostatyki, leki przeciwbakteryjne, agoniści receptorów α-adrenergicznych, leki przeciwgrzybicze, sartany i leki przeciwnowotworowe. Następnie zostały przedstawione nowe związki zawierające imidazol, o udowodnionej aktywności biologicznej w wybranych kierunkach terapeutycznych (działanie przeciwcukrzycowe, przeciwgrzybicze, terapia choroby Alzheimera) lub będące w fazie badań klinicznych. Badania własne stanowią opis przeprowadzonych doświadczeń mających na celu opracowanie metod syntezy różnie podstawionych w położeniu N1 pochodnych imidazolu. Reakcje były prowadzone etapowo. W pierwszym etapie opracowano i zoptymalizowano metodę syntezy pochodnych imidazolu, 2-metyloimidazolu i 2-metylo-3-bromo-imidazolu, które w położeniu N1 posiadają ugrupowanie estrowe. Związki były pochodnymi dwóch estrów octanu etylu oraz maślanu etylu. W dalszych etapach podjęto próby hydrolizy kwaśnej oraz zasadowej otrzymanych estrów, w celu uzyskania odpowiednich wyjściowych kwasów do reakcji utworzenia wiązania amidowego. W równoległej syntezie otrzymane estry traktowano jako wyjściowy substrat do otrzymania amidów z różnie podstawionymi pochodnymi benzyloaminy. Część doświadczalna zawiera opis wszystkich zsyntetyzowanych związków oraz zastosowanych metod fizykochemicznych. Rozdział ten jest uzupełniony o szczegółową analizę widm 1H NMR i LC/MS.

The introduction presents the physico-chemical characteristics of the heterocyclic imidazole system and its occurance in biologically active molecules. It also describes the effect of introducing the imidazole system on the pharmacological parameters of compounds. It focuses particulary on ligand-receptor interactions. The following part shows selected drugs containing imidazole in their structure, including antithyroid drugs, antibacterial agents, α-adrenergic agonists, antifungal agents, sartans and anticancer drugs. This section shows also new compounds with proven biological activity in selected therapeutic directions (antidiabetic, antifungal, Alzheimer's disease) or compounds being in the phase of clinical trials.Own research describes experiments to develop methods for the synthesis of variously N1-substitued imidazole derivatives. Reactions were carried out in stages. In the first stage, the method of synthesizing derivatives of 2-methylimidazole and 2-methyl-3-bromo-imidazole which has ester moiety in the N1 position, was developed and optimized. The compounds were derived from two esters: ethyl acetate and ethyl butyrate. In order to obtain appropriate starting acids for the formation of the amide bond, acid and basic hydrolysis experiments were carried out. In simultaneous synthesis the obtained esters were treated as starting substrates to get amides with variously substitued benzylamine derivatives.The experimental part contains a description of all synthesized compounds and applied physicochemical methods. This chapter also includes a detailed analysis of 1H NMR and LC/MS spectra.