Synthesis of novel, potential multifunctional ligands with inhibitory activity targeting against Beta-secretase and cholinesterases with heterocyclic amines moieties

Celem pracy było otrzymanie serii pochodnych ftalimidu i sacharyny z układami amin heterocyklicznych, o potencjalnej aktywności hamującej cholinoesterazy oraz β-sekretazę.Wstęp do niniejszej pracy obejmuje opis epidemiologii, etiopatogenezy oraz obecnie stosowanej farmakoterapii choroby Alzheimera. Na podstawie danych literaturowych opisano koncepcję ligandów wielofunkcyjnych, strategię ich poszukiwania a także wybrane z literatury przykłady struktur, które mogą wpływać na procesy neurodegeneracyjne. W ramach badań własnych otrzymano serię pochodnych ftalimidu i sacharyny z ugrupowaniem amin heterocyklicznych o potencjalnym działaniu hamującym cholinoesterazy i β-sekretazę. Struktury zostały zaprojektowane w oparciu o wyniki wcześniejszych prac i aktywność inhibicyjną względem AChE. Wprowadzenie zasadowego, heterocyklicznego centrum miało na celu nadanie dodatkowej aktywności hamującej β-sekretazy. Synteza obejmowała otrzymanie terminalnie podstawionych bromoalkilowych pochodnych sacharyny oraz N-benzyloheterocyklicznych amin, które w dalszym etapie zostały wykorzystane do uzyskania związków finalnych. Otrzymano 10 finalnych pochodnych, których tożsamość potwierdzono przy użyciu kompletu analiz spektralnych: LC-MS, 1H NMR oraz 13CNMR.Osiem związków (7-10, 13, 14, 17, 18) przebadano z zastosowaniem spektrofotometrycznego testu Ellmana w celu oznaczenia zdolności do hamowania acetylocholinoesterazy i butyrylocholinoesterazy. Spośród otrzymanej serii związków, dwie pochodne (8, 14) hamowały acetylocholinoesterazę w ponad 50 %. Najbardziej aktywny okazał się związek (14) (zdolność do hamowania EeAChE w 78,66% w stężeniu przesiewowym 10 µM), w którego budowie możemy wyróżnić fragment sacharyny połączony łącznikiem dwuwęglowym z N-benzylopiperazyną podstawioną w pozycji 4 atomem fluoru

The main objective of the project was to obtain series of derivatives of saccharin and phthalimide with heterocyclic amines sets that have the possibility to inhibit the cholinesterase and β-secretase enzyme. The introduction of the master thesis comprises the portrayal of epidemiology, etiopahtogenesis as well as currently applied Alzheimer’s disease pharmacotherapy. On the basis of literary data, the concept of multifunctional ligands and the strategy of their exploration was presented, as well as the chosen examples of structures that may have immense influence on the neurodegenerative processes. Within the scope of the author’s own experiments, the series of derivatives saccharin and phtalimide with heterocyclic amines grouping with the potential to inhibit the cholinesterase and β-secretase, was obtained. The structures were designed on the basis of an active inhibitor acetylcholinesterase.The introduction of the alkaline center was to add extra β-secretase inhibitory activity. The synthesis comprised the act of obtaining terminally substituted bromoalkyne saccharin derivatives as well as N-benzyl heterocyclic amines that were used to receive the final compounds. There were 10 final derivatives that were obtained, the presence of which was confirmed by the full set of Spectral Analysis: LC-MS, 1H NMR and 13CNMR.Eight compounds (7-10 13, 14, 17, 18) were examined by the application of Ellman’s spectrophotometric test in order to mark the capability to inhibit acetylcholinesterase and butyrylcholinesterase. Among the received series of compounds, the two derivatives (8, 14) inhibited acetylcholinesterase in 50 %. The set 14, turned out to be the most effective compound (the capacity to inhibit EeAChE in 78, 66 %, in sieve concentration 10 µM). In its structure, one may distinguish a saccharine fragment linked bya bicarbonate connector with N-benzylopiperazine substituted with a fluorine atom in position 4.