Hybrid compounds, 2-(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl)-phenylacetamide derivatives with anticonvulsant and antinociceptive activity in preclinical trials

Celem niniejszej pracy magisterskiej była synteza i przeprowadzenie wstępnych badań farmakologicznych grupy związków hybrydowych, pochodnych 2-(2,5-dioksopirolidyn-1-ylo)-fenyloacetamidu, o potencjalnie szerokim spektrum aktywności w zwierzęcych modelach drgawek padaczkowych: teście maksymalnego elektrowstrząsu (MES), drgawek wywołanych podskórnym podaniem pentylenetetrazolu (scPTZ) oraz teście 6 Hz (32 mA, 44 mA), jak również o potencjalnym działaniu przeciwbólowym.We wstępie przedstawiono charakterystykę safinamidu – leku, który w badaniach przedklinicznych posiadał silną aktywność przeciwdrgawkową, a którego fragment inkorporowano do struktury związków stanowiących przedmiot niniejszych badań. Przybliżono proces syntezy oraz charakterystykę SAR tego związku, przedstawiono też wyniki badań przedklinicznych, jak również opisano jego aktualne zastosowanie kliniczne.Badania własne stanowiły kontynuację prac nad związkami hybrydowymi, pochodnymi pirolidyno-2,5-dionu, opartymi na strukturach znanych leków przeciwpadaczkowych: lakozamidu, etosuksymidu i lewetyracetamu, prowadzonych w ramach działalności Katedry Chemii Farmaceutycznej Wydziału Farmaceutycznego UJ-CM. Główną modyfikację strukturalną w syntetyzowanej serii związków stanowiło wprowadzenie fragmentu [4-(benzyloksy)fenylo]metanaminowego, pochodzącego od safinamidu, a także dodatkowego fragmentu aromatycznego (fenylowego), co miało na celu zwiększenie zakresu aktywności przeciwdrgawkowej nowych pochodnych.Realizując założenia niniejszej pracy magisterskiej przeprowadzono kilkuetapowe postępowanie syntetyczne, wykorzystujące reakcje O-alkilacji, redukcji oraz tworzenia amidów. Pozwoliło to na otrzymanie biblioteki dziesięciu nowych pochodnych 2-(2,5-dioksopirolidyn-1-ylo)-fenyloacetamidu. Czystość półproduktów i związków finalnych oceniano z zastosowaniem technik chromatograficznych, z kolei ich struktura została potwierdzona poprzez analizę widm protonowego rezonansu jądrowego (1H NMR) oraz magnetycznego rezonansu jądrowego węgla (13C NMR). Otrzymane związki są aktualnie badane w ramach wstępnych badań farmakologicznych w kierunku ich aktywności przeciwdrgawkowej w testach maksymalnego wstrząsu elektrycznego (MES), drgawkach wywołanych podskórnym podaniem pentylenetrazolu (scPTZ), jak i modelu drgawek 6 Hz (32 mA i 44 mA).

The main objectives of this master’s thesis were to synthesise a series of novel hybrid compounds, 2-(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl)-phenylacetamide derivatives, potentially active in animal seizure models (maximal electroshock (MES), subcutaneous pentylenetetrazole (scPTZ) and 6 Hz (32 mA, 44 mA)), and to evaluate their anticonvulsant and antinociceptive properties in preliminary pharmacological tests.The introduction to this dissertation contains a brief review of safinamide, a compound which showed strong anticonvulsant activity in preclinical trials. Part of its scaffold had been incorporated in the structures of the compounds investigated within this study. A review comprises a description of synthesis, SAR analysis and preclinical evaluation, as well as current clinical application of this drug. The research within this master’s thesis was planned as a part of a project on pyrrolidin-2,5-dion derivatives, based on the structures of well-known antiepileptic drugs: lacosamide, ethosuximide and levetiracetam, conducted at the Department of Medicinal Chemistry, Jagiellonian University Medical College. The main structural modifications, introduced in this series of compounds to increase their anticonvulsant activity, include interposing part of the safinamide’s structure and an additional aromatic moiety.In order to acquire a group of ten final compounds, 2-(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl)-phenylacetamide derivatives, a multistage synthetic procedure, including the processes of O-alkylation, reduction and amide coupling was applied. Purity of intermediate, as well as final compounds was assessed using chromatography techniques. Their structures were confirmed using 1H NMR and 13C NMR. The final compounds are currently being tested towards their potential anticonvulsant activity in aforementioned seizure screens.