Polycaprolactan nanocapsules (PCL NCs) as a possible vector for clozapine - in vitro studies

Schizofrenia należy do chorób psychicznych zaliczanych do grupy psychoz. Ryzyko zachorowania w zależności od populacji wynosi około 1%. Jest ona chorobą wyjątkowo złożoną, manifestującą zarówno zaburzenia behawioralne jak i nieprawidłowości w funkcjonowaniu na poziomie komórkowym. Przyczyną schizofrenii są najprawdopodobniej zaburzenia w funkcjonowaniu układów dopaminergicznego i serotoninergicznego. Pierwszym wykorzystywanym atypowym lekiem antypsychotycznym była klozapina, której działanie znacząco poprawiło wyniki terapii schizofrenii. Terapeutyczny efekt klozapiny wiąże się z jej wysokim powinowactwem i antagonizmem względem receptorów dopaminowych D2, a przede wszystkim do receptorów serotoninowych 5-HT2A. Pomimo olbrzymich zalet, stosowanie klozapiny wiąże się z ryzykiem wystąpienia bardzo poważnych efektów ubocznych, takich jak: zapalenie mięśnia sercowego, zapalenie płuc i przede wszystkim agranulocytoza. Dlatego tak ważne jest zaprojektowanie nowych systemów transportujących klozapinę, tak aby zmniejszyć ryzyko wystąpienia efektów ubocznych w trakcie terapii. Poniższa praca stanowi analizę wyników badań przeprowadzonych przy użyciu różnych typów polikaprolaktanowych nanokapsułek (PCL NCs) oraz ich możliwego zastosowania jako nośników klozapiny w leczeniu schizofrenii. Skupiono się na scharakteryzowaniu ich oddziaływań z komórkami układu odpornościowego (mysimi makrofagami linii RAW 264.7) oraz komórkami modelującymi komórki nerwowe (ludzkimi embrionalnymi komórkami nerek linii HEK 293), a także komórkami modelującymi barierę krew-mózg (komórki śródbłonkowe linii hCMEC/D3 oraz HUVEC). W tym celu przeprowadzono testy: żywotności komórek, zmian potencjału fagocytozy oraz wydajności endocytozy, a także sprawdzono immunogenność badanych PCL NCs. Na podstawie przeprowadzonych badań można sądzić, że zmodyfikowane przez pegylację PCL NCs są obiecującym nośnikiem, w przypadku którego warto prowadzić kolejne, bardziej szczegółowe badania.

Schizophrenia belongs to psychiatric disorders classified as psychosis. Depending on the population the prevalence rate for schizophrenia is approximately 1%. It is an extremely complex disease manifesting both behavioral and cellular dysfunction. The cause of schizophrenia is mostly connected with disorders in the functioning of dopaminergic and serotonergic systems. The first atypical antipsychotic drug used in schizophrenia therapy was clozapine, which significantly improved treatment results. The therapeutic effect of clozapine is related to its high affinity and antagonism to the dopamine D2 receptors, and above all to the serotonin 5-HT2A receptors. Despite the enormous benefits, clozapine is associated with the risk of very serious side effects such as myocarditis, pneumonia and mostly, agranulocytosis. Therefore it is crucial to design new drug delivery systems to reduce the risk of side effects during clozapine therapy. This thesis is an analysis of the results of studies using various types of polycaprolactide nanocapsules (PCL NCs) and their possible use as clozapine carriers in schizophrenia treatment. Aim of this thesis was characterization of their interaction with immune cells (murine macrophage cell line RAW 264.7) and neuronal cells models (human embryonic kidney cells line HEK 293) as well as BBB modeling cells (endothelial cell lines hCMEC/D3 and HUVEC). The influence of the different types of the PCL NPs on viability, phagocytosis potential, immunogenicity and endocytosis was studied. The presented results confirm that PCL NPs modified by pegylation are promising clozapine carriers, but they still require further, more detailed studies.