Synthesis of new derivatives of 5,5-diisoprophylo and 5-isoprophylo-5-phenyloimidazolidine-2,4-dione about potential anticonvulsant activity

We wstępie niniejszej pracy przedstawiono charakterystykę padaczki jako jednostki chorobowej oraz klasyfikację napadów padaczkowych. Opisano też typy padaczki lekoopornej oraz mechanizmy jej powstawania i czynniki wpływające na rozwój lekooporności. Dokładne przybliżenie mechanizmów działania leków antyepileptycznych ma na celu lepsze zrozumienie możliwości jakie niesie ze sobą rozwój farmakoterapii, ponieważ wiedza o mechanizmach działania pozwala przewidywać ich efektywność kliniczną. Scharakteryzowano leki nowej generacji, jak również znajdujące się w badaniach klinicznych, analogii leków już istniejących, dające nadzieję na zmniejszenie działań ubocznych i większą skuteczność.Zgodnie z założeniami celem niniejszej pracy była synteza potencjalnie aktywnych związków przeciwpadaczkowych: pochodnych aminoalkilowych i alkilowych 5,5-diizopropylohydantoiny oraz 5-fenylo-5-izopropylohydantoiny. Pierwszy etap części doświadczalnej obejmował syntezę wyjściowej hydantoiny, otrzymanej w reakcji Bucherera-Berga, zmodyfikowanej przez Goodsona. Kolejno przeprowadzono syntezę bromoetylowych pochodnych 5,5-diizopropylohydantoiny oraz 5-izopropylo-5-fenylohydantoiny, które były półproduktami do dalszych reakcji. Reakcję alkilacji prowadzono w układzie dwufazowym ciecz-ciało stałe (aceton- bezwodny węglan potasu). Trzecim etapem, była synteza produktów końcowych, analogów aktywnych przeciwdrgawkowo zasad Mannicha, pochodnych 5-cyklopropylo-5-fenylohydantoiny. Synteza obejmowała trzy grupy związków: pochodne N3-amino-etylo-5,5-diizopropylo- i 5-izopropylo-5-fenylohydantoiny, pochodne N3-amino-metylo- 5-izopropylo-5-fenylohydantoiny oraz pochodne N3-benzylo-5,5-diizopropylo- i 5-izopropylo-5-fenylohydantoiny.Jako pierwsze otrzymano, w reakcji substytucji nukleofilowej, piperazyno-etylowe pochodne 5,5-diizopropyloimidazolidyno-2,4-dionu, których łańcuch został wydłużony przez przyłączenie pierścienia fenylowego lub benzylowego z różnymi modyfikacjami. Kolejną analogiczną syntezą była grupa piperazyno-etylowych pochodnych do której wykorzystano uzyskaną wcześniej 2-bromoetylową pochodną 5-izopropylo-5-fenylo-hydantoiny (zw. II). Jako substraty posłużyły również pochodne 1-fenylopiperazyny zawierające w pierścieniu atom fluorowca oraz morfolina.Do otrzymania pochodnych 5-izopropylo-5-fenylohydantoiny z łącznikiem metylenowym wykorzystano reakcję Mannicha. W położenie N3 5-izopropylo-5-fenyloimidazolidyno-2,4-dionu wprowadzono grupę aminometylową przy użyciu 37% formaldehydu i II rzędowych amin, pochodnych piperazyny. Do reakcji użyto stechiometrycznych ilości substratów.Ostatnią grupą były związki należące do N3 aryloalkilowych pochodnych imidazolidyno-2,4-dionu. Związki te pozbawione zostały komponenty zasadowej w łańcuchu bocznym. Reakcja przebiegała w układzie dwufazowym ciecz-ciało stałe (aceton- bezwodny węglan potasu), przy zastosowaniu 10% nadmiaru czynnika alkilującego 1-bromometylo-3-metylo-benzenu oraz 1-bromometylo-3-trifluorometylo-benzenu.Przebieg reakcji oraz czystość otrzymanych związków kontrolowano chromatograficznie (TLC) przy użyciu następujących układów rozwijających: BOA- benzen: octan etylu: aceton (10:5:1), AIC-aceton: isopropanol: chloroform(20: 10: 1) BO-Benzen: octan etylu(4:1).Tożsamość wszystkich związków potwierdzono analizą widm protonowego rezonansu jądrowego (1H-NMR) oraz wynikami analizy elementarnej na procentową zawartość węgla, azotu i wodoru.

Theoretical part of this thesis presents the characteristics of epilepsy as a disease entity and the classification of seizures. Types of drug resistant epilepsy were described, as well as mechanisms of its formation and factors that influence the development of drug resistance. Medical drugs of new generation were characterised and the analogy of already existing drugs that are in the clinical examination. They give hope for a decrease of side effects and greater effectiveness. The experimental part of the thesis is a segment of research conducted in the Institute of Chemistry of Medical Drugs, Faculty of Pharmaceutic Chemistry UJ CM, in a group of derivatives of imidazolidine-2,4-dione of a potential anticonvulsant activity. According to assumptions, the aim of the thesis was a synthesis of N3-aminoethyl, N3 -aminomethyl and N3-arilmethyl-derivatives of 5,5-diisoprophylhydantoin (DIPH) as well as 5-isoprophyl-5-phenylhydantoin (IPFH). In the first stage, initial hydantoins (DIPH and IPFH) were synthesized in the reaction of Bucherer-Berg modified by Goodson. In the second stage, during the alkylation process in the two-phased layout liquid-solid (acetone – anhydrous potassium carbonate) two semi-finished products were obtained: 3-(2-bromoethyl)-5,5-diisoprophylhydantoin (chemical compound I) and 3-(2-bromoethyl)-5-isoprophyl-5-phenylhydantoin (chemical compound II) which were essential in the synthesis of the final products. The third stage is a reaction of nucleophile substitution of the semi-finished products (chemical compounds I and II) with the selected derivatives arylpiperazine and arylalkyl-piperazine and morpholine (chemical compounds 1-10).Also new analogues of active anticonvulsive HB-48 were obtained – they are derivatives of 5-isoprophyl-5-phenylhydantoin with a methine connector that were obtained in Mannich reaction. Base components were derivatives of 1-benzylpiperazine of increased lipophilicity and analogues 1- benzylpiperazine with morpholine ring in a place of aromatic fragment and/or amide group (chemical compounds 11-16). The last group of synthesized combinations were N3–arylalkyl derivatives of 5,5-diisoprophylhydantoin and 5-isoprophyl-5-phenylhydantoin (chemical compounds 17-19). They were obtained in a two-phased layout liquid-solid (acetone – anhydrous potassium carbonate) using 10% excess of alkylating factor. These chemicals are analogues of active anticonvulsive HB-78, short of base component, in a side chain they include only a fragment of presented benzyl.The process of all reactions as well as cleanness and uniformity of obtained chemical compounds was chromatographically controlled (TLC), using the following expanding layouts: BOA- benzene: ethyl acetate: acetone (10:5:1), AIC – acetone: isopropyl: chloroform (20:10:1) and BO – benzene: ethyl acetate (4:1).The identity of all chemical compounds was confirmed with the results of elementary analysis for the percentage content of carbon, hydrogen and nitrogen and also with the analysis of visions of proton magnetic resonance (1H-NMR).