Synthesis of new arylideneimidazolone derivatives with expected drug resistance inhibiting action

Część teoretyczna pracy skupia się na problemie lekooporności bakteryjnej i nowotworowej, mechanizmach powstawania oraz metodach jej zwalczania. Szczególnie interesujące wydają się pompy wyrzutu leków. Udowodniono, że ich aktywność ma związek z powstawaniem szczepów opornych, dzięki czemu mogą stanowić potencjalny cel terapeutyczny. Głównym celem pracy magisterskiej była synteza nowych pochodnych arylidenoimidazolonu o spodziewanym wpływie hamującym mechanizmy lekooporności bakteryjnej i/lub nowotworowej. Zaprojektowano serię 10 związków, które otrzymano w 3-6 etapowej syntezie, która wymagała przeprowadzenia: syntezy odpowiednich aldehydów aromatycznych, kondensacji Knoevenagla z tiohydantoiną, S-metylacji, syntezy Gabriela oraz kondensacji pochodnych S-metylowych z aminą. W toku końcowej reakcji możliwe było zajście przegrupowania Dimrotha w obrębie pierścienia imidazolonu. Analiza czystości i tożsamości obejmowała: TLC, LC/MS, 1H NMR, 13C NMR oraz pomiar temperatury topnienia. Dla związków końcowych przeprowadzono dodatkowo analizę właściwości ADMET in silico przy użyciu programu pkCSM. Wyniki wykazały potencjalną hepatotoksyczność dla tej grupy związków oraz małe prawdopodobieństwo przekraczania bariery krew-mózg.

The background of the study focuses on the problem of bacterial and cancer drug resistance, the mechanisms of formation and methods of overcoming them. Especially interesting seem to be drug efflux pumps. It has been shown that their activity is related to the appearance of resistant strains, making them a potential therapeutic target. The main task of the thesis was to synthesize new arylideneimidazolone derivatives with expected effects on reversing bacterial and/or cancer drug resistance. A series of 10 compounds were designed and obtained in a 3-6 step synthesis, which required the following: synthesis of the proper aromatic aldehydes, Knoevenagel condensation with thiohydantoin, S-methylation, Gabriel synthesis and condensation of S-methyl derivatives with amine. Dimroth rearrangement within the imidazolone ring was possible during the final reaction. Purity and identity analysis included: TLC, LC/MS, 1H NMR, 13C NMR and melting point measurements. For the final compounds, in silico ADMET properties analysis was additionally performed using the pkCSM program. The results indicated a potential hepatotoxicity for the compounds and a low probability of the blood-brain barrier penetration.