............A ............................................................................................................................ W ............................................................................................................................................A ......................................O ..........................A ............A ............................................................................................................................ W ............................................................................................................................................A ......................................O RECENZENT WYDAWNICZY Prof. dr hab. n. med. Adam Dziki, Klinika Chirurgii Ogólnej i Kolorektalnej Uniwersytetu Medycznego w Łodzi PROJEKT OKŁADKI Dorota Heliasz REDAKTOR Dorota Węgierska KOREKTOR Katarzyna Jagieła SKŁAD I ŁAMANIE Hanna Wiechecka © Copyright by Andrzej Matyja Wydanie I, Kraków 2006 All rights reserved ISBN 83-233-2227-9 www.wuj.pl Wydawnictwo Uniwersytetu Jagiellońskiego Redakcja: ul. Michałowskiego 9/2, 31-126 Kraków tel. 012-631-18-81, tel./fax 012-631-18-83 Dystrybucja: ul. Wrocławska 53, 30-011 Kraków tel. 012-631-01-97, tel./fax 012-631-01-98 tel. kom. 0506-006-674, e-mail: wydaw@if.uj.edu.pl Konto: BPH PBK SA IV/O Kraków, nr 62 1060 0076 0000 3200 0047 8769 Serdecznie dziękuję Kierownikowi I Katedry Chirurgii Ogólnej i Kliniki Chirurgii Gastroenterologicznej Collegium Medicum Uniwersytetu Jagiellońskiego Profesorowi Janowi Kuligowi za życzliwość oraz cenne uwagi w trakcie powstawania tej pracy Pracę tę poświęcam kochanej żonie Marcie, cudownym dzieciom Monice i Maćkowi oraz wspaniałym Rodzicom SPIS TREŚCI WYKAZ SKRÓTÓW STOSOWANYCH W PRACY .................................................... 9 1. WSTĘP ............................................................................................................................. 11 1.1. Rys historyczny ......................................................................................................... 11 1.2. Czynność motoryczna przewodu pokarmowego ....................................................... 12 1.2.1. Mięśniówka gładka przewodu pokarmowego ............................................... 12 1.2.2. Zmiany jonowe odpowiedzialne za aktywność elektryczną mięśniówki gładkiej .......................................................................................................... 13 1.2.3. Rola komórek śródmiąższowych Cajala (Interstitial Cajal’s Cells – ICC) ... 16 1.2.4. Rola unerwienia zewnętrznego ...................................................................... 17 1.2.4.1. Koordynacja żołądkowo-odźwiernikowo-dwunastnicza .................. 20 1.2.5. Regulacja hormonalna i humoralna funkcji motorycznych ........................... 21 1.2.5.1. Regulacja hormonalna ....................................................................... 21 1.2.5.2. Regulacja humoralna ........................................................................ 21 1.3. Jelitowy układ nerwowy ............................................................................................ 22 1.3.1. Neurotransmisja splotów śródściennych ........................................................ 22 1.3.2. Regulacja odruchowa motoryki ...................................................................... 25 1.3.3. Organizacja odruchów wago-wagalnych ........................................................ 28 1.3.4. Hamujące odruchy jelitowo-jelitowe .............................................................. 31 1.4. Niedrożność przewodu pokarmowego ...................................................................... 32 1.4.1. Zaburzenia motoryki przewodu pokarmowego .............................................. 32 1.4.2. Niedrożność porażenna ................................................................................... 32 1.4.3. Gastropareza pooperacyjna – porażenie motoryki żołądka ............................ 33 1.4.4. Klasyczne leczenie gastroparezy .................................................................... 39 2. ZAŁOŻENIA I CEL PRACY ........................................................................................... 43 3. BADANIA DOŚWIADCZALNE .................................................................................... 45 3.1. Materiał ..................................................................................................................... 45 3.2. Metodyka ................................................................................................................... 45 3.3. Wyniki ....................................................................................................................... 46 4. BADANIA KLINICZNE .................................................................................................. 51 4.1. Materiał kliniczny ..................................................................................................... 51 4.2. Metodyka ................................................................................................................... 57 4.2.1. Stymulacja elektryczna ................................................................................... 57 4.2.2. Ocena objawów klinicznych, opróżniania i czynności mioelektrycznej żołądka ........................................................................................................... 59 4.2.3. Analiza statystyczna wyników ....................................................................... 62 4.3. Wyniki ....................................................................................................................... 63 4.3.1. Dynamika zmian obrazu klinicznego ............................................................. 63 4.3.2. Wpływ elektrostymulacji na opróżnianie żołądkowe ..................................... 67 4.3.3. Wpływ elektrostymulacji na czynność mioelektryczną żołądka .................... 69 5. OMÓWIENIE WYNIKÓW I DYSKUSJA ...................................................................... 75 6. WNIOSKI ......................................................................................................................... 85 7. STRESZCZENIE .............................................................................................................. 87 7.1. Abstract ..................................................................................................................... 88 8. SPIS RYCIN I TABEL ..................................................................................................... 91 9. PIŚMIENNICTWO ........................................................................................................... 95 WYKAZ SKRÓTÓW STOSOWANYCH W PRACY 5-HT (ang. 5 Hydroxy-Tryptamine) – 5-hydroksytryptamina, serotonina ACh (ang. AcetyloCholine) – acetylocholina AES (ros. Autonomicieskij Electrostimulator) – autonomiczny elektrostymulator ARDS (ang. Acute Respiratory Distress Syndrome) – zespół ostrej niewydolności odde chowej dorosłych ATP (ang. Adenosine TriPhosphate) – adenozynotrójfosforan BER (ang. Basic Electrical Rhytm) – podstawowy rytm elektryczny BN (ang. bombesine) – bombezyna cAMP (ang. Cyclic Adenosine MonoPhosphate) – cykliczny adenozynomonofosforan CCK (ang. Cholecytokinin) – cholecystokinina cGMP (ang. Cyclic Guanosine MonoPhosphate) – cykliczny guanozynomonofosforan CGRP (ang. Calcitonin Gene Related Peptide) – peptyd związany z genem kalcytoniny CNS (ang. Central Nervous System) – ośrodkowy układ nerwowy c.p.m. (ang. cycles per minute) – cykle/minutę CRF (ang. Corticotropine-Releasing Factor) – czynnik uwalniający kortykotropinę DAG (ang. DiAcyloGlycerol) – dwuacyloglicerol DMVN (ang. Dorsal Motor Vagal Nucleus) – jądro grzbietowe nerwu błędnego ECA (ang. Electrical Control Activity) – podstawowy rytm elektryczny EGF (ang. Epithelial Growth Factor) – nabłonkowy czynnik wzrostu EGG (ang. ElectroGastroGraphy) – elektrogastrografi a EKG – elektrokardiografi a ENK (ang. Enkephalin) – enkefalina ENS (ang. Enteric Nervous System) – układ nerwowy przewodu pokarmowego GABA (ang. Gamma-AminoButyric Acid) - kwas gamma-aminomasłowy GAL (ang. Galanin) – galanina GBA (ang. Gut Brain Axis) – oś mózgowo-jelitowa GEMS (ang. Gastric Electro-Mechanical Stimulation) – elektromechaniczna stymulacja żołądka GIP (ang. Glucose-dependent Insulinotropic Polypeptide, dawniej niesłusznie nazywany Gastric Inhibitory Polypeptide) – insulinotropowy polipeptyd zależny od glukozy ICC (ang. Interstitial Cajal’s Cells) – komórki śródmiąższowe Cajala IC-DMP (ang. Deep Muscular Plexus) – komórki śródmiąższowe Cajala głębokiego splotu mięśniówkowego IC-IM (ang. IntraMuscular) – komórki śródmiąższowe Cajala wewnątrzmięśniówkowe IC-MY (ang. MYenteric Plexus) – komórki śródmiąższowe Cajala splotu mienteryczne- go IC-SM (ang. SubMucosal) – komórki śródmiąższowe Cajala podśluzówkowe IGF (ang. Intrinsic Gastric Frequency) – częstotliwość własna żołądka IP3 (ang. Inositol triPhosphate) – trójfosforan inozytolu LES (ang. Lower Esophageal Sphincter) – dolny zwieracz przełyku MMC (ang. Migrating Motor Complex) – wędrujący kompleks motoryczny MOFS (ang. MultiOrgan Failure Syndrome) – zespół niewydolności wielonarządowej NANC (ang. NonAdrenergic NonCholinergic) – nieadrenergiczny, niecholinergiczny układ nerwowy NK (ang. NeuroKinine) – neurokinina NO (ang. Nitric Oxide) – tlenek azotu NPY (ang. NeuroPeptide Y) – neuropeptyd Y NS (ang. Non Statistical) – nieznamienny statystycznie NTS (ang. Nucleus Tractus Solitarius) – jądro pasma samotnego NUD (ang. Non-Ulcer Dyspepsia) – dyspepsja bez wrzodu (niestrawność niewrzodowa) O2 (ang. Oxigen) – cząsteczka tlenu PGS (ang. Postoperative Gastroparhetic Syndrome) – pooperacyjny zespół gastropare- tyczny PHI (ang. Peptide Histidine-Izoleucine) – peptyd histydyna-izoleucyna PP (ang. Pancreatic Polypeptide) – polipeptyd trzustkowy Receptor H – receptor histaminowy SD (ang. Standard Deviation) – odchylenie standardowe SIRS (ang. Systemic Infl ammatory Response Syndrome) – uogólniona reakcja zapalna SOM (ang. Somatostatine) – somatostatyna SP (ang. Substance P) – substancja P SS (ang. Symphathetic System) – autonomiczny układ sympatyczny TK (ang. tachykinin) – tachykinina TRF (ang. Thyrotropin-Releasing Factor) – czynnik uwalniający tyreotropinę TRH (ang. Thyrotropin-Releasing Hormone) – hormon uwalniający tyreotropinę, tyreoliberyna USG (ang. UltraSonoGraphy) – ultrasonografi a VIP (ang. Vasoactive Intestinal Polypeptide) – naczynioruchowy polipeptyd jelitowy 1. WSTĘP 1.1. Rys historyczny Historia badań nad motoryką przewodu pokarmowego sięga poprzednich stuleci. Już w 1896 roku Walter Cannon, stosując metody fluoroskopowe, badał perystaltykę przełyku. W 1911 roku również Cannon opisał podstawową czynność motoryczną żołądka, zwracając uwagę na zahamowanie poposiłkowej relaksacji jego ściany po odnerwieniu błędnym [1]. W początkach ubiegłego stulecia Boldyreff przeprowadził pierwsze doświadczenia dokumentujące obecność okresowej perystaltyki żołądka i początkowego odcinka jelita cienkiego (podanej empirycznie przez Williama Beaumonta już w 1833 roku), natomiast Joseph Henry Szurszewski opisał i zdefiniował wędrujący kompleks motoryczny (Migrating Motor Complex – MMC) [2]. W połowie XX wieku Code oraz In- gelfinger – używając przepływowej sondy manometrycznej – opisali pierwotną i wtórną perystaltykę przełykową oraz zlokalizowali manometrycznie LES [1]. W 1970 roku Wood przedstawił hipotezę obecności neuronalnej kontroli perystaltyki na poziomie samej ściany przewodu pokarmowego, określanej dzisiaj jako unerwienie własne jelita (Enteric Nervous System – ENS). Nazwał ją „małym mózgiem jelitowym”. Jelitowy układ nerwowy jest podstawą autonomii przewodu pokarmowego ustroju. Prace nad mechanizmami i regulacją opróżniania żołądkowego zapoczątkowane zostały przez Jamesa Meyera [3]. Ostatnie badania (Furness, Costa) wskazują na znaczną rolę neurotransmitterów pobudzających (acetylocholina, tachykininy, opioidy peptydowe, neuropeptyd Y, bombezyna, serotonina) oraz hamujących (VIP, NO) w regulacji poszczególnych faz odruchu perystaltycznego [4, 5]. Największe zaburzenia w funkcjonowaniu mediatorów ENS występują w chorobach czynnościowych przewodu pokarmowego, wśród których poza dysfunkcjami motoryki i sekrecji [6, 7] wymienia się ostatnio zaburzenia czucia trzewnego [8, 9, 10, 11]. 1.2. Czynność motoryczna przewodu pokarmowego 1.2.1. Mięśniówka gładka przewodu pokarmowego Warstwa mięśniowa ściany żołądka zbudowana jest z zewnętrznej cieńszej warstwy podłużnej, w niektórych miejscach wzmocnionej włóknami warstwy skośnej oraz z okrężnej warstwy wewnętrznej, w której otoczeniu znajdują się liczne sploty nerwowe. Warstwy te są podzielone na mniejsze wiązki tworzące jednostki motoryczne dłu- gości około 1 mm. Komórki mięśniowe gładkie otoczone są macierzą łącznotkankową, w której znajdują się fibroblasty oraz sieć komórek Cajala. Mięśnie gładkie wykazują dwa rodzaje potencjałów: fale wolne i potencjały czyn- nościowe. Podstawowy rytm elektryczny (Basic Electrical Rhytm – BER, Electrical Control Activity – ECA), określany również mianem fal wolnych, rozpoczyna się wyłącznie w podłużnej warstwie mięśniowej. Cykliczne wahania potencjału błonowego w kierunku depolaryzacji lub hiperpolaryzacji wynoszą około 15–20 mV. Inicjatorami BER są komórki rozrusznikowe Cajala o zmiennym potencjale błonowym. Fale wolne rozchodzą się z komórek splotów śródściennych do komórek warstwy podłużnej poprzez połączenia szczelinowe, indukując prądy elektryczne w wewnętrznej części mięśniówki okrężnej. Częstość fal wolnych – BER wynosi 3 cykle/min w żołądku i około 12 cykli/min w dwunastnicy. BER rozprzestrzenia się w żołądku z prędkością około 1 cm/s, a w jelicie cienkim około 20 cm/s. BER nie wywołuje sam przez się skurczów komórek mięśni gładkich, ale wyznacza moment ich skurczu (na szczycie depolaryzacji, co warunkuje określoną częstość skurczów) i określa siłę skurczów. Skurcze powstają tylko wówczas, gdy na falach wolnych pojawiają się potencjały czynnościowe. Siła skurczu zależy od amplitudy i liczby potencjałów czynnościowych. Czynnikami wywołującymi potencjały czynnościowe są: rozciąganie, impulsy nerwowe i hormony przewodu pokarmowego, takie jak gastryna, cholecystokinina czy motylina. Wyładowania potencjałów czynnościowych w komórkach mięśniowych warstwy zewnętrznej indukują, podobnie jak BER, prądy elektroniczne w warstwie okrężnej. Depolaryzacja warstwy okrężnej szybko przenosi się wokół jelita, tak że w jej wyniku pojawia się fala perystaltyczna. Aktywność motoryczna przewodu pokarmowego na czczo znacznie się różni od aktywności motorycznej po posiłku. Dominującym zjawiskiem w okresie międzyposiłko- wym jest wędrujący kompleks motoryczny (MMC), który zainicjowany w górnej części żołądka, przemieszcza się dystalnie wzdłuż jelita cienkiego [12]. Podstawową jego funkcją w okresach międzytrawiennych jest oczyszczanie jelita z resztek pokarmowych i zapobieganie rozwojowi patologicznej flory bakteryjnej. MMC pojawia się w kilka godzin po posiłku. Ponieważ okresy międzyposiłkowe u ludzi zdrowych trwają zwykle nie dłużej niż 3–4 godz., jest on rzadko rejestrowany w okresie aktywności dziennej, często natomiast w okresie spoczynku nocnego. Wędrujący kompleks motoryczny składa się z trzech faz aktywności motorycznej [2]: 1. Faza I – trwa około 45–60 min i charakteryzuje się brakiem aktywności motorycznej przewodu pokarmowego (rejestrowany jest głównie BER – ECA). 2. Faza II – w tej fazie pojawiają się sporadyczne skurcze o częstotliwości 3/min w żołądku i wzrastającej stopniowo amplitudzie. Dochodzi wówczas do wzrostu wydzielania żołądkowego i zwiększenia pasażu jelitowego. 3. Faza III – jest najważniejszym elementem MMC, bezpośrednio wpływającym na powstanie regularnej aktywności perystaltycznej i odpowiedzialnym za tranzyt treści zarówno w żołądku, jak i w dwunastnicy. Te silne skurcze perystaltyczne powodują opróżnienie żołądka z niestrawionych resztek pokarmu i ich dalsze dy- stalne przesunięcie. Za prawidłową generację i propagację MMC odpowiada ENS oraz motylina. Rezultat ich współdziałania najwyraźniej widoczny jest w III fazie MMC. Po spożyciu pokarmu faza ta zanika. Rytm ten zostaje zastąpiony przez motorykę pokarmową. Pierwszym uchwytnym jej elementem jest wzrost perystaltyki w części przedodźwiernikowej żołąd- ka. Faza ta trwa 30–60 min w zależności od składu pokarmu. Ostatecznym skutkiem jest przesunięcie pokarmu do dwunastnicy i dalszych odcinków jelita cienkiego. Depolaryzacja z potencjałami czynnościowymi w mięśniach gładkich prowadzi w zasadzie do dwóch rodzajów skurczów: tonicznych i fazowych. Pierwsze polegają na długotrwale utrzymującym się wzroście napięcia i trwałym skurczu. Są one charakterystyczne szczególnie dla zwieraczy przewodu pokarmowego i mogą trwać od kilku minut do kilku godzin praktycznie bez nakładu energii. W obrębie skurczu tonicznego obserwuje się wzrost ciśnienia w świetle jelita i zwiększenie oporu dla przechodzenia treści pokarmowej. Zwieracze przewodu pokarmowego niemal stale utrzymują strefę podwyższonego ciśnienia, co stwarza opór dla tranzytu treści pokarmowej. Skurcze fazowe natomiast mogą mieć charakter propulsywny i niepropulsywny. Dotyczą one obwodowej części przełyku, żołądka i jelita cienkiego. Polegają na szybkich skurczach i rozkurczach mięśniówki okrężnej w określonych sekwencjach czasowych sterowanych przez ENS. Skurcze propulsywne są odpowiedzialne za przesuwanie pokarmu do dalszych odcinków jelita. 1.2.2. Zmiany jonowe odpowiedzialne za aktywność elektryczną mięśniówki gładkiej Spoczynkowy potencjał błonowy komórek mięśni gładkich żołądka waha się pomiędzy –40 mV a –80 mV, a jego wartość zależy od okolicy żołądka, co wynika z jego zróżnicowania czynnościowego. Wartość potencjału błonowego zależy także od odległości od splotów Meissnera czy Auerbacha [2, 13]. Za utrzymanie jego wartości na mniej więcej stałym poziomie jest odpowiedzialna pompa sodowo-potasowa (Na+/K+ATPaza), która generuje około 30 mV. Pompa chlorkowa usuwająca z komórki jony Cl– generuje kolejne 10 mV potencjału. Istnieje bezpośrednia zależność pomiędzy aktywnością tych dwóch pomp a potencjałem spoczynkowym w komórkach mięśni gładkich poszczególnych części żołądka [14]. Przepuszczalność błony komórkowej mięśni gładkich jest od 10 do 100 razy większa dla jonów potasowych niż dla pozostałych i zależy od obecności biernych kanałów K+-selektywnych. Zależność ta sprawia, że zmiany stężenia jonu K+ są w głównej mierze odpowiedzialne za zmiany potencjału błonowego. W błonie komórkowej mięśni znajduje się także szereg wybiórczych kanałów zależnych od potencjału błonowego lub bramko- wanych przez ligandy humoralne, hormonalne lub czynniki nerwowe. Należą tu wysoce wybiórcze kanały dla jonów potasowych i wapniowych, w głównej mierze odpowiedzialne za powstawanie fali wolnej. Bramkowane elektrycznie kanały dośrodkowego prądu Ca2+ odpowiedzialne są za szybką depolaryzację I fazy potencjału czynnościowego. Kanały te są aktywowane przez wzrost potencjału spoczynkowego powyżej –40 mV (od –40 do +10 mV), podczas gdy ich zamykanie jest spowodowane repolaryzacją (od 0 do –60 mV) [15]. W mięśniach gładkich żołądka istnieje również kilka rodzajów kanałów K+ różniących się pod względem przewodzenia oraz wrażliwości na zmiany potencjału błonowego i stężenia jonów Ca2+ [16]. Najbardziej rozpowszechnione są aktywowane przez jony wapniowe, bramkowane potencjałem kanały potasowe o wysokim przewodnictwie. Niewielka ich ilość pozostaje otwarta w czasie trwania potencjału spoczynkowego, gdy poziom śródkomórkowego stężenia jonów Ca2+ jest niski. Jednakże gdy jego stężenie wzrośnie, dochodzi do otwarcia wszystkich kanałów potasowych, co powoduje nagły wypływ potasu z komórki, prowadząc do odwrócenia potencjału błonowego i repolaryzacji. Kolejny zależny od potencjału K+ jest niskooporowy kanał, który otwiera się w czasie przewlekłej depolaryzacji [17]. Trzeci kanał potasowy jest podobny do kanałów w nerwach sympatycznych i przewodzi tzw. prąd M [18]. W regulacji potencjałów elektrycznych komórki mięśnia gładkiego równie ważną rolę jak selektywne kanały jonowe odgrywają także kanały nieselektywne. Najważniejsze z nich to mieszane kanały dla jonów K+ i Na+ przenoszące dośrodkowy prąd depolaryzujący. Kanały te ulegają aktywacji przy potencjale ujemnym do –70 mV i odpowiadają za powstawanie potencjałów rozrusznikowych [14]. W komórce mięśnia gładkiego kanały aktywowane przez ligandy działają głównie za pośrednictwem wtórnych przekaźników modulujących aktywność kanałów wapniowych i prowadzących do zwiększenia lub zmniejszenia jego napływu do komórki. W rezultacie zmiany stężenia śródkomórkowego jonów wapnia modulują siłę skurczu włókien mięśniowych. Cykliczna aktywność elektryczna mięśni gładkich przewodu pokarmowego jest więc skutkiem aktywności kanałów wapniowych i zależnych od wapnia kanałów potasowych. Aktywacja kanałów wapniowych depolaryzuje komórkę i napływ jonów Ca2+, a repolaryzacja powoduje zwrotne ich zamknięcie i aktywację kanałów potasowych zależnych od jonów wapniowych. Umożliwia to masowy wypływ jonów K+ i doprowadza do przywrócenia uprzedniego potencjału błonowego (rycina 1). Częstość, czas trwania i amplituda fali wolnej zależne są od ilości aktywowanych odpowiednich kanałów bło- Rycina 1. Potencjał czynnościowy komórki mięśniowej nowych oraz wpływów neuronalnych, hormonalnych, liczby połączeń szczelinowych oraz od aktywności komórek rozrusznikowych. Typowa fala wolna składa się z początkowej fazy powolnego wzrostu potencjału (tj. prepotencjału, czyli powolnej depolaryzacji zależnej od wzrostu przepuszczalności błony dla jonów Na+), który w momencie przekroczenia wartości progowej przechodzi w szybką depolaryzację zależną od kanałów Ca2+. Po tym wzroście potencjału następuje okres plateau poprzedzony krótkim okresem spadku potencjału. W okresie plateau wyrównany zostaje dokomórkowy prąd wapniowy z odkomórkowym prądem potasowym, dzięki otwarciu zależnych od wapnia szybkich kanałów dla jonów K+. W momencie zamknięcia kanałów dla jonów Ca2+ przeważa odkomórkowy prąd jonów K+, powodując szybki spadek potencjału – repolaryzację. Zarówno amplituda, czas trwania i częstotliwość fal wolnych zmieniają się wzdłuż całego przewodu pokarmowego, jak i w różnych okolicach żołądka. Częstotliwość zmniejsza się w kierunku dystalnym od 3 cykli/min w trzonie do 1,5 cyklu/min tuż przed odźwiernikiem. Podobną prawidłowość można zaobserwować w jelicie cienkim, gdzie dwunastnica wykazuje częstotliwość 12, a kręte około 7–8 cykli/min. Malejąca częstotliwość fal wolnych wiąże się ze zmniejszaniem się potencjału błonowego, który na przykład w górnej części trzonu żołądka wynosi –51 mV, a w antrum –71 mV. Towarzyszy temu również wydłużenie czasu trwania fali wolnej z 5 s w trzonie do 20 s w antrum [2, 19]. Jelitowy gradient częstości fal wolnych warunkuje gradient ciśnień i tranzyt treści. Topografię fal wolnych w żołądku przedstawia rycina 2. Rycina 2. Topografia fal wolnych w żołądku W dnie żołądka praktyczne nie występują fale wolne, potencjał spoczynkowy utrzymuje się w granicach wartości progowych lub nieco powyżej nich. Ta część żołądka, utrzymując zmienne napięcie toniczne, jest pozbawiona skurczów fazowych. W trzonie żołądka występują zarówno skurcze toniczne, jak i fazowe. Skurcze fazowe są spowodowane przez wzrost amplitudy i wydłużenie czasu trwania fazy plateau fali wolnej. Wewnętrzny rytm fal wolnych zależy od rozrusznika znajdującego się w górnej części trzonu na krzywiźnie większej i rozchodzi się obwodowo, powodując aktywację kolejnych segmentów trzonu i antrum. Mięśniówka antrum (szczególnie włókna mięśniowe znajdujące się blisko splotu podśluzówkowego mające bardziej ujemny potencjał błonowy o niskim potencjale membranowym) szybko przewodzi fale wolne przecho- dzące z trzonu żołądka. Fala wolna generowana przez odźwiernik ma najdłuższy czas trwania. Odźwiernik ulega rozkurczowi na skutek hamującego odruchu nerwowego wywoływanego przez pokarm rozciągający antrum i hamowanie zstępujące fali perystaltycznej. 1.2.3. Rola komórek śródmiąższowych Cajala (Interstitial Cajal’s Cells – ICC) Komórki te, mając zdolność do cyklicznej depolaryzacji i tworzenia fal wolnych, spełniają funkcję rozrusznika [20, 21]. Po raz pierwszy komórki śródmiąższowe żołądka opisał Ramon Cajal w 1893 roku [22, 23]. W ciągu stu lat badań poglądy na temat funkcji i klasyfikacji komórek Cajala uległy zasadniczym zmianom. Ze względu na lokalizację i cechy czynnościowe ICC podzielono na kilka grup (rycina 3.). Pierwsza to komórki znajdujące się pomiędzy warstwą podłużną a okrężną mięśniówki nazwane IC-MY (od MYenteric Plexus). Pełnią one głównie rolę rozrusznikową. Drugi typ to znajdujące się wewnątrz warstwy mięśniowej IC-IM (IntraMuscular), które pośredniczą w przekazywaniu pobudzenia lub hamowania pomiędzy neuronami a komórkami mięśni gładkich. Kolejna grupa komórek, o funkcji analogicznej do poprzednich, to IC-DMP (Deep Mu- scular Plexus), która występuje niemal wyłącznie w jelicie cienkim. Ostatni wyodrębniony typ to znajdujące się w warstwie podśluzówkowej okrężnicy komórki splotów IC-SM (SubMucosal), które mają odpowiadać za funkcje czuciowe i przewodzące [24, 25]. Komórki Cajala wytwarzają potencjały rozrusznikowe – fale wolne (o amplitudzie od –28 do –62 mV), które są niezbędne do powstania skurczów mięśniówki. Usunięcie ICC z fragmentu mięśniówki powoduje całkowity lub prawie całkowity zanik fal wolnych w pozostałej warstwie mięśniówki, a ich uszkodzenie prowadzi do rozwoju niedrożności [25]. ICC są bardziej pobudliwe niż komórki mięśniówki gładkiej. ICC sterują także rozchodzeniem się fal wolnych w ścianie żołądka. Brak ICC uniemożliwia wywołanie fal wolnych za pomocą elektrostymulacji [26]. Zależny od czynników hormonalnych i nerwowych napływ jonów wapniowych determinuje amplitudę i czas trwania fazy plateau skurczu, a ponadto decyduje o sile skurczu mechanicznego. W tych okolicach, gdzie dominują skurcze fazowe, potencjał spoczynkowy komórek Cajala jest bardziej ujemny niż w tych, gdzie powstają skurcze toniczne. Reasumując, rola komórek Cajala polega na: generowaniu i modulacji fal wolnych w przewodzie pokarmowym, ułatwianiu rozchodzenia się fal wolnych i ich koordynacji oraz na pośredniczeniu w przewodzeniu impulsacji pobudzającej lub hamującej pomiędzy autonomicznym układem nerwowym a komórkami mięśniowymi [21, 24]. Rycina 3. Rozmieszczenie komórek Cajala w ścianie żołądka: A. Schemat, B. Obraz mikroskopowy 1.2.4. Rola unerwienia zewnętrznego Zewnętrzna regulacja nerwowa motoryki żołądka odbywa się na zasadzie odruchowej. W zależności od wstępujących i zstępujących dróg przewodzenia odruchy dzielimy na: błędno-błędne, współczulno-błędne oraz błędno-współczulne. Układy te podlegają regulacji wyższych ośrodków centralnych i mają włókna do- i odśrodkowe. Nerw błędny w odcinku brzusznym zawiera przytłaczającą przewagę włókien czuciowych, stanowiących 95% wszystkich włókien [27, 28]. Włókna cholinergiczne o niskim progu pobudliwości aktywują czynność motoryczną żołądka [29, 30]. Pochodzą one z jądra grzbietowego nerwu błędnego i zaopatrują trzon i część przedodźwiernikową żołądka [31]. W przeciwieństwie do nich włókna o wysokim progu aktywacji hamują czynność skurczową. Nerw błędny w swoim przebiegu otrzymuje komponentę adrenergiczną – współczulną, ze zwoju gwiaździstego oraz szyjnego górnego [32]. Jednak główna ilość włókien współczulnych pochodzi ze splotów przedkręgowych. Tworzą one synapsy w splotach śródściennych, obniżając aktywność cholinergczną nerwu błędnego i hamu- jąc motorykę żołądka. Jednocześnie niewielka ilość włókien współczulnych dochodzi bezpośrednio do komórek mięśniowych, hamując ich czynność skurczową. Włókna czuciowe z żołądka drogą nerwu błędnego dochodzą do jądra pasma samotnego i dalej przekazują impulsację do jądra dwuznacznego i jądra grzbietowego nerwu błędnego [33]. Podobnie jak w nerwach błędnych w nerwach trzewnych trzykrotną przewagę stanowią włókna czuciowe. Prowadzą one impulsację do rogów tylnych rdzenia kręgowego. Następnie jest ona przełączana na ramię efektorowe odruchów rdzeniowych lub dalej ulega projekcji do pnia i kory mózgowej. W ścianie żołądka znajdują się me- chano- i chemoreceptory. Mechanoreceptory w warstwie mięśniowej reagują zarówno na bierne rozciąganie, jak i napięcie ściany żołądka spowodowane przez aktywne skurcze antrum oraz obecność pokarmu, spełniając jednocześnie funkcję termoreceptorów. W części rezerwuarowej, czyli w dnie i górnej części trzonu, występują niemal wyłącz- nie receptory rozciągowe, w antrum jedynie receptory napięciowe, pobudzane przez czynność skurczową, natomiast w dolnej części trzonu receptory wrażliwe na te obydwa rodzaje bodźców. Czucie nocyceptywne stanowi dośrodkowe ramię głównych odruchów hamujących prowadzących do pooperacyjnej gastroparezy i niedrożności porażennej. Autonomiczne dośrodkowe odruchowe drogi czuciowe tworzą dwa rodzaje neuronów. Pierwszy to neurony fugalne leżące w ścianie jelita, a drugi to neurony czuciowe biegnące włóknami współczulnymi, których ciała komórkowe leżą w zwoju rdzeniowym. Neurony układu współczulnego i przywspółczulnego nie oddziałują bezpośrednio na włókna mięśniowe, lecz za pośrednictwem neuronów splotów śródściennych NANC, modyfi kując czynność wydzielniczą i motoryczną żołądka i jelit. Część bliższa żołądka, czyli dno i górna część trzonu, pełni funkcję magazynującą pokarm dzięki zdolności do adaptacyjnego rozluźnienia (zwanego rozluźnieniem przy- jęcia) i akomodacji, trwające do 20 min po spożyciu posiłku. Funkcja ta pozwala na utrzymanie stałego ciśnienia śródżołądkowego w szerokich granicach objętości przyjętego pokarmu. Utrzymanie stałego ciśnienia jest niezależne od właściwości fi zycznych i chemicznych pokarmu. Ciśnienie śródżołądkowe pozostaje na stałym poziomie bez względu na rodzaj pokarmu. Dzięki tym zdolnościom do czynnego rozluźnienia przy- jęcie 2 litrów pokarmu powoduje wzrost ciśnienia śródżołądkowego jedynie o około 10 mmHg [34]. Część proksymalna żołądka decyduje o ciśnieniu śródżołądkowym i generuje skurcze toniczne, przesuwające porcje pokarmu do części przedodźwiernikowej. Proksymalna część żołądka generuje dwa rodzaje skurczów. Pierwszy stanowią trwające do 6 min toniczne wzrosty napięcia ściany o amplitudzie od 10 do 25 cmH2O. Stanowią one 80% czynności motorycznej tej części żołądka. Pozostałe 20% to szybsze fazowe skurcze trwające do 30 s o amplitudzie około 5 cmH2O [35]. Z powodu znacznej dysproporcji pomiędzy włóknami eferentnymi nerwów błędnych (kilka tysięcy) a ilością neuronów ENS żołądka (kilka milionów) modulacyjny wpływ CSN na ENS dotyczy niewielkiej części splotów śródściennych. Rozluźnienie przyjęcia i akomodacja to jakby dwa etapy tego samego zjawiska. Pierwsze z nich zachodzi równolegle z procesem połykania lub drażnienia krtani oraz przełyku i trwa około 10 s. Akomodacja również zależna od nerwu błędnego obejmuje proksymalną część żo łądka. Rozciąganie dwunastnicy i jelita grubego aktywuje odruchy jelitowo-żołądkowe i wywołuje spadek ciśnienia w obrębie dna żołądka. Pośredniczy w tym układ NANC i nerwy trzewne. Opisano dwa typy mechanoreceptorów odruchów jelitowo-żołądkowych, nisko- i wysokoprogowych [36, 37]. Odmiany tego odruchu zależą od pobudzenia chemoreceptorów dwunastnicy i jelita biodrowego. W procesie aktywacji chemoreceptorów szczególną rolę odgrywa parakrynne działanie CCK na receptory czuciowe w procesie transdukcji sygnału. W regulacji motoryki dystalnej części żołądka (poniżej 2/3 krzywizny większej) ważną funkcję spełniają potencjały rozrusznikowe. Szybkość ich propagacji rośnie dystalnie z 0,5 cm/s do 4 cm/s. Pod wpływem antagonistów skurczu dochodzi do wzrostu amplitudy plateau fal wolnych i pojawienia się potencjałów czynnościowych. Przeciwne zmiany zachodzą przy podaniu antagonistów. Skutkiem tego jest pojawienie się w dystalnej części żołądka skurczów fazowych o amplitudzie do 100 mmHg i prawidłowej częstości [17]. Dystalny żołądek na czczo wykazuje stereotypową aktywność motoryczną, zależną od wędrującego zespołu motorycznego (Migrating Motor Complex – MMC). Po spożyciu pokarmu około połowa fal wolnych poprzez obecność potencjałów czynnościowych prowadzi do skurczu mięśniówki żołądka. Amplituda tych skurczów zależy od konsystencji i składu spożytego pokarmu. Zablokowanie przewodzenia w nerwach błędnych powoduje pojawienie się fazy III MMC w żołądku [2, 38]. Pobudzenie niskoprogowych włókien eferentnych zwiększa cholinergicznie motorykę antrum. Odwrotne efekty wywołuje stymulacja włókien wysokoprogowych [39]. Makroskopowo dalszą część żołądka stanowi dystalna części trzonu oraz część przedodźwiernikowa. Wykazują one inne rodzaje czynności motorycznej, odpowiadając za opróżnianie żołądka z pokarmów stałych. Czynność tę determinuje rozległa sieć komórek Cajala o charakterystyce morfologiczno-czynnościowej, odbiegającej zdecydowanie od siostrzanych komórek części proksymalnej. W wyniku aktywności tego układu, w okolicy rozrusznikowej powstaje fala perystaltyczna o charakterze propulsywnych skurczów fazowych. Ich częstotliwość wynosi 3–5 skurczów/min, a prędkość rozchodzenia, jak i amplituda skurczu rośnie w miarę zbliżania się do odźwiernika. Powstająca w ten sposób fala perystaltyczna powoduje przesuwanie pokarmu stałego w kierunku dwunastnicy. Częstość i siła skurczów fazowych wzrasta pod wpływem zwiększonej eferentnej aktywności w nerwie błędnym, działania gastryny i motyliny, natomiast takie czynniki, jak sekretyna, glukagon czy GIP, je osłabiają. Podobnie jak żołądek proksymalny, tak i dystalny podlega wpływom neuromodulacyjnym z innych rejonów przewodu pokarmowego przez długie odruchy jelitowo-żołądkowe [40, 41, 42]. Rozciąganie żołądka proksymalnego zwiększa skurcze antrum. Przeciwne działanie mają odruchy jelitowo-antralne, rozciąganie dwunastnicy hamuje motorykę antrum, co zależy od unerwienia oraz aktywacji mechano- i chemoreceptorów [43, 44]. Opróżnianie żołądka zależne jest zasadniczo od dwóch mechanizmów związanych morfologicznie i czynnościowo z dwoma częściami żołądka: bliższą i dalszą. W prawid- łowym opróżnianiu kluczową rolę odgrywają fazowe i toniczne skurcze odźwiernika. Krótkotrwały rozkurcz odźwiernika pozwala na przejście do dwunastnicy niewielkiej ilości odpowiednio rozdrobnionej treści żołądkowej, niesionej przez falę perystaltyczną, podczas gdy pozostała jej część zostaje odrzucona ponownie do antrum. Proces ten nazwano miareczkowaniem odźwiernikowym, a jego celem jest zarówno odpowiednie wymieszanie i rozdrobnienie pokarmu w żołądku, jak i zapewnienie optymalnego kontaktu enzymów i żółci ze spożytymi składnikami pokarmowymi. Proces ten wymaga odpowiedniej kontroli i nazwany został koordynacją antralnoodźwiernikowo- dwunastniczą. Pozwala nań czasowy rozkurcz odźwiernika zsynchronizowany w czasie ze szczytem nadchodzącej fali perystaltycznej antrum. Równoczesny spadek ciśnienia dwunastniczego ułatwia opróżnianie i zapobiega wstecznemu refl uksowi żółci do żołądka. Mięśniówkę odźwiernika stanowią dwie pętle okrężnych mięśni gładkich z dużą ilością komórek Cajala. Unerwienie odźwiernika jest 3 do 5 razy liczniejsze niż w antrum. Histochemicznie stwierdzono znaczną ilość neuronów zawierających VIP, SP, ENK, NPY i galaninę [45, 46]. Wykazuje on skurcze fazowe i toniczne oraz ciśnienie około 10 mmHg, co stwarza opór dla przepływającej treści. Regulacja neurohormonalna funkcji odźwiernika jest różna od regulacji w antrum i dwunastnicy. Stymulacja nerwu błędnego prądem o niskiej częstotliwości wywołuje skurcz odźwiernika, a o wysokiej częstotliwości jego rozkurcz [47]. Stymulacja mięśniówki dwunastnicy wywołuje skurcz odźwiernika, natomiast pobudzenie antrum – jego relaksację, tzn. przewagę ilościową skurczów fazowych [48]. Rozrusznik dwunastnicy ma większą częstotliwość generacji fal wolnych do 12 cy- kli/min. Aktywność ta nie rozchodzi się w kierunku odźwiernika, aczkolwiek istnieje koordynacja aktywności mioelektrycznej żołądkowo-dwunastniczej, ponieważ co trzecia lub co czwarta fala wolna dwunastnicy występuje w zgodności fazowej z falą wolną żołądka. Rozciąganie żołądka poprzez odruch żołądkowo-jelitowy hamuje tranzyt treści przez jelito cienkie. Odmianą tego odruchu jest odruch żołądkowo-biodrowy, w którym rozciąganie żołądka przez pokarm zwiększa tranzyt treści w jelicie biodrowym. 1.2.4.1. Koordynacja żołądkowo-odźwiernikowo-dwunastnicza Pojęciem koordynacji żołądkowo-odźwiernikowo-dwunastniczej określa się zależność pomiędzy motoryką części przedodźwiernikowej żołądka, odźwiernika i początkowego odcinka dwunastnicy [49]. Objawia się ona pewną sekwencją skurczów części przedodźwiernikowej żołądka wyzwalającą równoczesne rozluźnienie proksymalnej części dwunastnicy. Jest ona aktywowana głównie po posiłku. Pierwsze obserwacje korelacji funkcji motorycznej pomiędzy żołądkiem a dwunastnicą zostały przedstawione w 1910 roku przez Josepha i Meltzera. Późniejsze badania wykazały, że każdy skurcz okolicy odźwiernika hamuje rytmiczną aktywność motoryczną dwunastnicy i powoduje spadek napięcia jej mięśniówki [50]. W 1972 roku Bedi i Code wykazali, iż po prze- cięciu poprzecznym odźwiernika, a następnie zespoleniu „koniec do końca”, dochodzi do kompletnego zaburzenia koordynacji żołądkowo-odźwiernikowo-dwunastniczej i odpływu treści pokarmowej. Na tej podstawie stwierdzono, iż decydującym elementem koordynacji motorycznej pomiędzy żołądkiem i dwunastnicą jest układ mięśniowo- nerwowy tych struktur. Wydaje się, że w regulacji tej dominuje aktywność motoryczna odźwiernika, która wyzwala odpowiednią reakcję ze strony dwunastnicy. 1.2.5. Regulacja hormonalna i humoralna funkcji motorycznych 1.2.5.1. Regulacja hormonalna Cholecystokinina i bombezyna powodują skurcz izolowanego włókna mięśniowe- go poprzez uwalnianie z zakończeń nerwowych substancji P, gastryny i acetylocholiny [51, 52, 53]. Podobnie pobudzające działanie wykazują również: gastryna, serotonina, histamina, motylina, neurotensyna, amylina, nabłonkowy czynnik wzrostu (Epithelial Growth Factor – EGF), leukotrieny, hormony tarczycy oraz substancja P [54, 55, 56]. Odwrotne, relaksacyjne działanie na izolowane włókna mięśnia gładkiego przejawiają neropeptyd Y [57, 58], GIP, estrogeny, somatostatyna, peptyd YY, enteroglukagon, sekretyna, opioidy i VIP [6, 59, 60, 61]. Motylina wywołuje zmiany motoryki w całym przewodzie pokarmowym w okresie międzytrawiennym. Najniższy jej poziom, wynoszący około 50 pg/ml, obserwujemy w fazie I MMC. Szczyt jej działania następuje natomiast w fazie III MMC, kiedy to jej stężenia są najwyższe i osiągają poziom 360 pg/ml. Powstają wtedy wędrujące wzdłuż jelita grupy skurczów. Fazę III MMC możemy zahamować, podając blokery receptora motylinowego. Gastryna powoduje wzmocnienie fazy II MMC i blokowanie fazy III, polipeptyd trzustkowy (PP) generuje fazę III MMC w żołądku, natomiast somatostatyna hamuje fazę II i pobudza powstawanie fazy III MMC w jelicie cienkim. Gastryna powoduje nasilenie motoryki żołądka, zwalniając równocześnie jego opróżnianie z pokarmów płynnych. Mechanizm działania hamującego cholecystokininy na opróżnianie żołądkowe polega na pobudzaniu receptorów CCK-A zakończeń czuciowych nerwu błędnego i aktywacji odruchu wago-wagalnego, powodującego skurcz odźwiernika i relaksację proksymalnej części żołądka. VIP nie wpływa na opróżnianie żołądkowe, natomiast substancja P oraz neurotensyna powodują jego przyspieszenie. Neuropeptyd YY powoduje zwolnienie opróżniania z pokarmów płynnych, natomiast motylina je przyspiesza, hamując równocześnie opróżnianie z pokarmów stałych [62]. 1.2.5.2. Regulacja humoralna Poza wpływami hormonalnymi i neuronalnymi na czynność motoryczną mięśniów- ki żołądka wpływają również liczne substancje obecne w osoczu i płynie tkankowym. Należą do nich aminy biogenne, takie jak: histamina i serotonina oraz adenozyna i eikozanoidy, w tym prostaglandyny, tromboksany i leukotrieny. Większość z nich ma swoje receptory bezpośrednio na błonie komórek mięśniowych. Pobudzenie receptora błonowego powoduje uwolnienie wtórnych przekaźników, jak cAMP, cGMP, Ca2+, IP3 i DAG [63]. Choć każdy z czynników humoralnych ma własny specyficzny receptor, to jeden przekaźnik może być wspólny dla kilku z nich. Przezbłonowe przekazywanie sygnału od receptora do efektora jest skomplikowanym procesem. Na powierzchni każdej komórki znajduje się od kilkuset do 100 000 receptorów. Można je podzielić na trzy klasy: receptory związane z kanałami jonowymi, receptory katalityczne i receptory związane z białkiem G. Na błonie komórkowej mięśniówki żołądka istnieją dwa rodzaje receptorów dla serotoniny: 5-HT2 wywołujący wewnątrzkomórkowy wzrost stężenia jonów Ca2+ oraz 5-HT4 o przeciwnym działaniu, powodujący relaksację mięśniówki przez wzrost śródkomórkowego stężenia cAMP [64]. Sumaryczny skutek związany z przewagą tych pierwszych receptorów powoduje skurcz [65]. Komórki mięśni gładkich mają również dwa rodzaje receptorów histaminowych. Receptory H1 powodują skurcz, podczas gdy H2 rozkurcz izolowanego mięśnia gładkiego żołądka [66, 67]. Podobnie receptor adenozynowy typu A1 powoduje skurcz poprzez inaktywację cyklazy adenylowej i uwolnienie jonów Ca2+. Receptor A2 ma znacznie mniejszy wpływ i działa poprzez wzrost poziomu śródkomórkowego cAMP, powodując rozkurcz mięśniówki [68]. Leukotrien C4 poprzez swój specyficzny receptor, podobnie jak i leukotrieny D4 i E4 poprzez wspólny receptor wywołują skurcz mięśnia na skutek wzrostu poziomu IP3 i śródkomórkowego stężenia Ca2+ [69]. 1.3. Jelitowy układ nerwowy 1.3.1. Neurotransmisja splotów śródściennych Żołądkowy układ nerwowy ENS to neurony skupione głównie w dwóch splotach: podśluzówkowym Meissnera i mięśniowym Auerbacha (rycina 4). Lokalną koordynację perystaltyki żołądka zapewnia rozchodzenie się fali wolnej wzdłuż sieci komórek Cajala typu IC-MY. Nie wystarcza to jednak do wywołania skurczu mechanicznego. Jego powstanie zależne jest od wpływów unerwienia zewnętrznego. Fakt, że na odcinku 1 mm długości jelita znajduje się około 2500 neuronów tworzących liczne połączenia między sobą a efektorami, potwierdza ważną rolę splotów śródściennych regulacji motoryki. W tej interakcji między układem nerwowym a komórkami mięśniowymi pośredniczą również komórki Cajala, głównie typu IC-DMP oraz IC-IM [20, 24]. Są one położone pomiędzy zakończeniami neuronów autonomicznych a komórkami mięśniowymi. Komórki Cajala tworzą z komórkami mięśniowymi połączenia typu synapsy elektrycznej. ICC tworzą również z neuronami zewnętrznymi połączenia podobne do klasycznych synaps. Posiadają one receptory dla tachykinin (NK1), jak np. substancja P czy neuro- kinina K, uwalnianych z neuronów pobudzających. Wykazują one wrażliwość na tlenek azotu produkowany przez neurony hamujące, co w rezultacie podnosi poziom śródkomórkowego stężenia cGMP [70, 71]. ICC posiadają również własną syntetazę tlenku azotu typu śródbłonkowego, dzięki czemu mogą wzmacniać efekt wywierany przez neurony hamujące. W splocie śródściennym znajdują się trzy grupy neuronów: neurony czuciowe, ruchowe i kojarzeniowe [72, 73, 74]. Wyizolowano tu wiele neurotransmitterów, między innymi: acetylocholinę, noradrenalinę, serotoninę, substancję P, VIP, enkefaliny i peptyd histydyna-izoleucyna – PHI (tabela 1). Neurony splotu podśluzówkowego unerwiają tylko najbardziej powierzchowne włókna mięśniowe warstwy okrężnej. ENS stanowi zintegrowany jelitowy system nerwowy, który może działać niezależnie od mózgu lub też pozostawać w interakcji z CNS. CNS może wywierać wpływ na funkcjonowanie ENS na drodze połączeń nerwowych zwanych osią mózgowo-jelitową (Gut Brain Axis – GBA). Często dla zobrazowania złożoności budowy ENS i podkreślenia analogii pomiędzy CNS i ENS jelitowy systemu nerwowego określa się jako mózg jelitowy. Rycina 4. Zróżnicowanie morfologiczno-czynnościowe neuronów w ENS. Opis neuronów w tabeli 1 W modelu funkcjonowania ENS wyróżnia się trzy typy komórek: • neurony czuciowe, przetwarzające informacje z receptorów polimodalnych, chemoreceptorów, mechanoreceptorów i termoreceptorów do ENS; • interneurony przetwarzające sygnały z CNS i obwodowego systemu nerwowego, determinujące wybór aktywności motorycznej (schematu ruchowego), zwane też obwodami wstawkowymi lub interneuronami zapewniające aktywację odruchów; • motoneurony hamujące i pobudzające, będące końcowym, wspólnym odcinkiem od splotów do mięśniówki. Tabela 1 Charakterystyka morfologiczno-czynnościowa neuronów w ENS. BN – bombezyna, CCK – cholecystokinina, ACh – acetylocholina, CGRP – Calcitonin Gene Related Peptide, ENK – enkefalina, GABA – kwas gamma-aminomasłowy, GAL – galanina, 5-HT – 5-hydroksytryptamina, NO – tlenek azotu, NPY – neuropeptyd Y, SOM – somatostatyna, TK – tachykinina, VIP – naczynioruchowy peptyd jelitowy Nr ORIENTACJA % POPULACJI NEUROTRANSMITTER FUNKCJA Splot śródścienny (MP) Interneuron odruch 1. 5% ACh, TK wstępujący perystaltyczny Pierwotny 2. 26% ACh, TK neuron czuciowy mioenteryczny 3. Intestinofugalny < 1% ACh, BN, VIP, CCK, ENK długie odruchy 4. Motoneuron m. podłużnej 25% ACh, TK pobudzający 5. Motoneuron m. podłużnej 2% NO, VIP, GABA hamujący 6. Motoneuron m. okrężnej 12% ACh, TK, ENK, GABA pobudzający 7. Motoneuron m. okrężnej 16% NO, VIP, ENK, NPY, GABA hamujący 8. Interneuron zstępujący 5% ACh, NO, BN, NPY odruch perystaltyczny 9. Interneuron zstępujący 2% ACh, 5-HT odruch wydzielniczy 10 Interneuron zstępujący 4% ACh, SOM MMC Splot podśluzówkowy (SM) SM1 Pierwotny podśluzówkowy 11% ACh, TK neuron czuciowy SM2 NANC motoneuron 45% VIP, GAL sekretomotoryczny SM3 Motoneuron 15% ACh naczynioruchowy SM4 Motoneuron 29% ACh, NPY, CCK, SOM, CGRP sekretomotoryczny Neurony czuciowe, interneurony i motoneurony są synaptycznie połączone w mikro- obwody i obejmują kilkucentymetrowy obszar żołądka lub jelita, tworząc rodzaj czyn- nościowej mikrojednostki. Bezpośrednio odpowiedzialne za odbiór informacji chemo-, mechano- i termoreceptory przenoszą pobudzenie do obwodów wstawkowych, czyli sieci interneuronalnych, w których zostają sformułowane podstawowe modele zachowań ruchowych i wyznaczone szlaki odruchów. Ostatnim ogniwem w tak rozumianej czynności nerwowej splotów śródściennych są neurony ruchowe hamujące lub pobudzające. Potwierdzeniem faktu niezależności ENS jest obserwacja, że po odnerwieniu zarówno wagalnym, jak i współczulnym lokalne drogi odruchu perystaltycznego zostają zachowane. Zmiany czynnościowe (modulacja czynności ENS) zachodzą pod wpływem unerwienia zewnętrznego autonomicznego układu nerwowego. Nerwy parasympatyczne i sympatyczne oddziałują na ENS i motoneurony przewodu pokarmowego i decydują o końcowych rezultatach odruchów zewnętrznych i wewnętrznych. Natomiast peptydy, takie jak TRF, CRF, bombezyna, kalcytonina i CGRP, kształtują specyficzny wzór reakcji związanych ze stymulacją wydzielania, zwiększeniem aktywności motorycznej, zmianami przepływu krwi przez zakończenia wagalne, czy też hamowaniem funkcji żołądkowo-jelitowej. Pozazwojowe neurony sympatyczne wywierają swój wpływ na transmisję synaptyczną głównie pośrednio przez sploty śródścienne. Wreszcie, główna czynność hamująca na szlaku żołądkowo-jelitowym nie pochodzi od pobudzenia noradrenergicznego, ale z hamujących motoneuronów ENS, dla których transmitterem nie jest ani ACh, ani NO. Spośród niecholinergicznych, nieadrenergicz nych mediatorów hamujących (NANC) najczęściej wymieniane są NK-1, VIP, NO i ATP [70, 71, 74, 75, 76]. Tak więc receptory splotów śródściennych podlegają aktywności układu autonomicznego, który ma swoją reprezentację pobudzającą i hamującą, a ponadto wpływom układu hamującego NANC i współczulnego. 1.3.2. Regulacja odruchowa motoryki Odruch jest to reakcja ustroju na bodziec, zachodząca za pośrednictwem centralnego układu nerwowego, przebiegająca po drodze łuku odruchowego. Obejmuje on z defi nicji receptory, drogi do- i odśrodkowe, a także ośrodek i efektory. Obecne w przewodzie pokarmowym mechanoreceptory dzielimy na ilościowe i jakościowe. Informacja ilościowa przewodzona jest głównie przez włókna C z odpowiedzią fazową i toniczną. Receptory te znajdują się w warstwie powierzchniowej śluzówki (niskoprogowe, szybko adaptujące się) i jej mięśniówce (wysokoprogowe, wolno adaptujące się). Mechanoreceptory mięśniówki są wrażliwe na zmiany objętości i napięcia ściany oraz parakrynnego działania CCK i są obecne w układzie szeregowym i równoległym, zarówno w warstwie podłużnej, jak i okrężnej mięśniówki [62]. Informacja jakościowa przewodzona jest głównie przez włókna A delta, wolno adaptujące się, zawierające liczne peptydy w postaci ziarnistości, takie jak SS, O, SP i CGRP. Mechanoreceptory znajdują się także w surowicówce i w krezce w przestrzeni okołonaczyniowej. Do tej grupy mechanoreceptorów należą także zwykle nieczynne nocyreceptory śluzówkowe. Osobną czynnościowo grupę stanowią chemoreceptory przewodu pokarmowego. Terminem chemorecepcja określa się wrażliwość włókien dośrodkowych na zmiany środowiska (pH, osmolarność), ale także mediatory neuro- i parakrynne. Cechą charakterystyczną chemorecepcji jest szybka adaptacja i wiązanie neuroprzekaźników (rycina 5). Mechanizmy odruchowe stanowią podstawowy system regulacyjny przewodu pokarmowego. W warunkach zdrowia podlega on stałej kontroli ośrodkowego układu nerwowego. ENS tworzy sieć neuronalną od górnej części przełyku do zwieracza we- wnętrznego odbytu (rycina 6). Sploty podśluzówkowe mają najliczniejszą reprezentację w obrębie jelita cienkiego i grubego. Liczba komórek nerwowych w obrębie ENS sięga 100 mln. Sploty śródścienne, w odróżnieniu od autonomicznych, nie zawierają tkanki łącznej ani naczyń, w związku z czym ich metabolizm zależy od płynu tkankowego, co ma daleko idące konsekwencje fizjologiczne i farmakologiczne. Podstawowym mechanizmem odruchowym aktywności splotów śródściennych jest odruch perystaltyczny. Jego wywołanie zależy od aktywacji dotykowych receptorów śluzówkowych lub rozciągowych receptorów mięśniówki. Zawiera on dwie komponenty, dystalne rozluźnienie (neurony hamujące) oraz proksymalny skurcz (neurony pobudzające). Interneurony, w których uwalniane są inne przekaźniki, jak somatostatyna, modulują funkcje odruchu perystaltycznego. Somatostatyna i GABA pobudzają uwalnianie VIP i produkcję NO [77]. W spoczynku neurony opioidowe, działając tonicznie hamująco na neurony VIP i GABA-ergiczne, blokują powstawanie rozluźnienia przy- jęcia. Po ich zablokowaniu wpływ hamujący ustaje. Odruch perystaltyczny jest istotny w rozluźnieniu zwieraczy przewodu pokarmowego [78]. Szczególną rolę zajmują w tym układzie komórki rozrusznikowe. Większość odruchów zamyka się na poziomie ENS lub zwojów przedkręgowych, w związku z czym nie odpowiadają klasycznej defi nicji 26 Rycina 5. Schemat synapsy chemicznej i elektrycznej Rycina 6. Lokalizacja i funkcja interneuronów w ENS odruchu, dlatego też ten złożony mechanizm odruchowy nazwano osią mózgowo-jelitową (rycina 7). W jelitowym układzie nerwowym oprócz komunikacji neuronalnej istnieją dodatkowe systemy transmisji informacji przez układ endokrynny i neuroimmunologiczny. Ośrodkowy układ nerwowy odwrotnie niż ENS ma znaczne możliwości pamięci stanu homeostazy organizmu, na podstawie których wysyłane są odpowiednie komendy do neuronów wykonawczych. Przecięcie nerwów błędnych wywołuje skutki zależne nie tylko od uszkodzenia neuronów rozkazodawczych, ale głównie od braku znacznej ilości informacji czuciowej, która jest konieczna do aktywacji odruchów [79]. Czuciowa informacja trzewna dociera także przez układ współczulny do rogów tylnych rdzenia (Th1–L2) do strefy I i V Rexeda. Ciała komórkowe włókien jelitowo-fugalnych znajdują się w splotach śródściennych, a neurony docierają bezpośrednio do zwojów przedkręgowych. Informacja czuciowa przez nie przewodzona nie dociera do CSN, a jedynie stanowi składową krótkich odruchów jelitowo-jelitowych. W drogach czucia trzewnego większość włókien jest niezmielinizowana. Układ przy- współczulny zawiera 3 razy więcej neuronów czuciowych niż współczulny. Większość informacji czuciowych, docierających do CSN, nie dochodzi do świadomości. Recepto- Rycina 7. Organizacja osi mózgowo-jelitowej ry trzewne bowiem stanowią tylko 10% całości receptorów czucia somatycznego. Ciała komórkowe współczulnych neuronów odśrodkowych znajdują się w pośrednio-bocznych sznurach rdzenia, a aksony komórek przez korzonki przednie dochodzą do splotów przedkręgowych, trzewnego i krezkowych, górnego i dolnego. Stąd pozazwojowe włókna dochodzą do ENS. Sygnały transmitowane przez ten układ głównie obniżają aktywność ENS, hamując funkcję motoryczną i wydzielniczą jelita, co prowadzi do niedrożności porażennej. Wspólną drogą końcową informacji trzewnej są ośrodki przodomózgowia, jak kora czołowa, jądro przykomorowe, podwzgórze i jądra dwuznaczne. Okolice te mają połączenie z układem limbicznym, gdzie emocje wywołane wpływem środowiska zewnętrznego przenoszą się na wszystkie funkcje przewodu pokarmowego w ramach osi jelitowo-mózgowej. 1.3.3. Organizacja odruchów wago-wagalnych Nerw błędny jest głównie nerwem czuciowym i zawiera kilkadziesiąt neuronów eferentnych, co przy około 100 mln neuronów ENS sugeruje obecność własnych programów splotów uruchamianych tylko na „żądanie” przez eferentne włókna nerwu błędnego. Włókna nerwowe kończą się jako nagie zakończenia nerwowe w ścianie jelit i w ENS. Aferentne włókna wagalne ściany jelita są stymulowane przez bodźce mechaniczne i chemiczne, a następnie zachodzi ich projekcja do zwojów przykręgowych i rdzenia kręgowego. Zasadnicza część włókien nerwowych aferentnych kończy się w jądrze pasma samotnego (NTS), chociaż opisywano również projekcje do area postrema i dorsal motor vagal nucleus (DMVN). Jest to droga (nerw błędny – NTS – DMVN) odruchu wago- wagalnego, który ma fundamentalne znaczenie dla podstawowych funkcji odruchowych w przewodzie pokarmowym. Informacje aferentne rozchodzą się następnie do wyższych regionów mózgu, takich jak: podwzgórze, układ limbiczny czy kora mózgowa. Nerwy aferentne biegną przeważnie drogami trzewnymi i są odpowiedzialne za modulację czucia, zachodzącą na skutek rozciągania lub kurczenia (rycina 8). Przeciwnie włókna aferentne mechanoreceptorów mięśniowych biegną włóknami nerwu błędnego. Z powodu wrażliwości mechanicznej tych mechanoreceptorów na wzrost napięcia ścia- ny jelit nazywane są seryjnymi receptorami napięcia. Różnorodne funkcje motoryczne poszczególnych regionów jelita decydują o specyfice nerwów aferentnych unerwiających te odcinki. Odpowiedź włókien nerwowych, unerwiających antrum na rozciąganie tej części żołądka przez pokarm – polega na zwiększeniu częstości skurczów. Informacje dochodzą następnie przez ENS i CNS do NTS w celu kontroli odruchów, czynności i zachowań behawioralnych, takich jak pobieranie pokarmu, uczucie sytości, nudności i wymioty. Podstawowe znaczenie ENS w regulacji funkcji żołądkowo-jelitowych sugeruje, że nieprawidłowości w funkcjonowaniu przewodu pokarmowego mogą mieć swoje źródło w zaburzeniach ENS. Neuronalne dysfunkcje pojawiają się również na różnych poziomach osi mózgowo-jelitowej. Zaburzenia czynności ENS to przewlekłe, rzekome niedrożności jelitowe i jelitowa dysplazja neuronalna, polegające na braku komponenty pobudzającej lub hamującej mięśni gładkich jelita. Determinują one zmiany w czynności bioelektrycznej mięśniówki gładkiej objawiające się zaburzeniami w zapisie fali wolnej (rycina 9). Z drugiej strony, neurobiologiczne zaburzenia jelitowe zależą też od oddzia- ływania CNS i mogą być powodowane przez stres lub zaburzenia funkcjonowania cen 29 Rycina 8. Rodzaje mechanorecepcji w żołądku Rycina 9. Zmienność potencjału błonowego w komórce mięśniowej gładkiej tralnej reprezentacji układu autonomicznego w schorzeniach psychicznych i ustępują zwykle po wyeliminowaniu czynników wywołujących lub podczas snu. Zaburzenia funkcji motorycznych przewodu pokarmowego stanowią powszechną przyczynę dolegliwości chorych po leczeniu operacyjnym. Jednak nierzadko jeszcze przed interwencją chirurgiczną stwierdzić można różnorodne zaburzenia czynnościowe, zazwyczaj lekceważone i niedoceniane, a w rezultacie rzutujące w sposób bezpośred- ni na przebieg leczenia w okresie pooperacyjnym. W takich przypadkach zaburzenia te w okresie pozabiegowym ulegają nasileniu lub zwielokrotnieniu. Ta grupa chorych stanowi niezwykle trudny problem diagnostyczno-terapeutyczny. Układ czucia trzewnego z górnego odcinka przewodu pokarmowego obejmuje żołądek i jednostkę czynnościową dwunastnicy. Połączenia synaptyczne neuronów czuciowych obejmują jądra pasma samotnego i jądra grzbietowe nerwu błędnego. Neuro- transmisja w jądrach grzbietowych nerwu błędnego zachodzi za pośrednictwem neuroprzekaźników, podobnie jak w innych rejonach mózgu. Szczególną rolę odgrywają hormony, takie jak TRH, CRF i oksytocyna, którym w obrębie jąder grzbietowych przypisuje się rolę neuroprzekaźników. Podanie TRH do jąder grzbietowych nerwu błędnego wywołuje gwałtowny wzrost wydzielania i motoryki żołądka [80]. Głównym źródłem TRH są neurony jąder szwu [81]. Podanie CRF nie wywołuje uszkodzeń błony śluzowej, przeciwnie – działa cytoprotekcyjnie [82]. Oksytocyna jest neuromediatorem związanym z przekazywaniem informacji pomiędzy podwzgórzem a jądrami grzbietowymi nerwu błędnego. Jej podanie powoduje wzrost wydzielania żołądkowego i jednoczesny spadek napięcia mięśniówki, co suge ruje aktywację neuronów hamujących. Odpowiedzialne są one za rozluźnienie dolnego zwieracza przełyku (LES) oraz zjawisko akomodacji żołądka. Zaburzenia tego układu mogą mieć znaczenie w chorobie refluksowej (rycina 10) [83]. W obrębie rdzenia przedłużonego układ serotoninergiczny i TRH pochodzący z jąder szwu odgrywają ważną rolę w regulacji aktywności neuronów odśrodkowych jąder grzbietowych nerwu błędnego. Według hipotezy Rogersa uwalnianie TRH przez jądra szwu moduluje funkcję odruchów wago-wagalnych. Opisuje on działanie tego odruchu na zasadzie pętli sprzężenia zwrotnego ujemnego, utrzymującego sta- łe hamowanie wydzielania i motoryki żołądka (rycina 10). Wzrost napięcia ściany (kurczliwość) lub spadek pH treści żołąd- Rycina 10. Schemat układu odpowiadającego za zjawisko akomodacji żołądka kowej zwiększa impulsację w dośrodkowych włóknach nerwu błędnego, co powoduje hamowanie neuronów odśrodkowych i zmniejszenie ich aktywności. Skutkiem tego jest zmniejszenie wydzielania i motoryki, które z kolei zmniejszają aktywność elementów czuciowych i impulsację dośrodkową, utrzymując stan równowagi tego układu. W ten sposób cały system regulacyjny wydzielania i motoryki pozostaje ustawiony na pewną wartość referencyjną pH i motoryki. Jądra szwu przez uwalnianie TRH na synapsach pobudzających blokują przewodnictwo w jądrach pasma samotnego, zapobiegając w ten sposób hamującemu działaniu impulsacji z mechano- i chemoreceptorów żołądka i dwunastnicy. 1.3.4. Hamujące odruchy jelitowo-jelitowe Receptory dla tych odruchów znajdują się w warstwie podłużnej mięśniówki jelit. Ich aktywacja wymaga stosunkowo dużej siły rozciągającej jelito, impulsacja do- i odśrodko- wa zależy głównie od pobudzenia zewnętrznego układu współczulnego w odcinku piersiowo- lędźwiowym [84, 85]. Klinicznie aktywacja tych odruchów wywołuje ustanie aktywności motorycznej jelit i objawy niedrożności przewodu pokarmowego (rycina 11). Reasumując, regulacja motoryki górnego odcinka przewodu pokarmowego dotyczy dwu układów. Mechanizm pierwotny obejmuje regulację miogenną. Jego istotą jest generacja i propagacja fal wolnych oraz występowanie potencjałów czynnościowych w fazie plateau. Drugi system – mający charakter modulacyjny – to układ neurohormonalnej kontroli. Dostosowuje on aktywność motoryczną do zmian fizycznych i chemicznych pokarmu oraz czynników środowiskowych przez modulację aktywności miogennej. Tak więc zachowanie się motoryki przewodu pokarmowego jest w każdej chwili wypadkową działania obu tych mechanizmów. Zrozumienie tych zagadnień stanowi podstawę diagnostyki i leczenia wielu schorzeń przewodu pokarmowego. Rycina 11. Organizacja odruchu jelitowo-jelitowego 1.4. Niedrożność przewodu pokarmowego Niedrożność jest terminem określającym nagłe zahamowanie propulsywnej motoryki przewodu pokarmowego, które jest potencjalnie odwracalne. Niedrożność rzekoma ma charakter przewlekły bez stwierdzonych przyczyn anatomicznych. Niedrożności najczęściej dzielimy na: mechaniczną, której nazwa podkreśla obecność przeszkody anatomicznej, i porażenną, w której występuje nagły, czynnościowy charakter zaburzeń. Zamknięcie światła przewodu pokarmowego może być częściowe lub całkowite i mieć charakter prosty dotyczący jednego miejsca lub zamkniętej pętli. Poza przeszkodami, które w sposób mechaniczny wywołują niedrożność, zamykając jego światło od wewnątrz bądź z zewnątrz, częstą przyczyną zaburzeń opróżniania żołądka w przebiegu pooperacyjnym są zmiany czynnościowe, polegające na utracie czynności propulsywnej żołądka i jelit. Towarzyszy temu wzdęcie, zahamowanie wchłaniania i zastój krwi żylnej w ścianie przewodu pokarmowego. Ta ważna i nierzadko groźna w praktyce klinicznej dysfunkcja motoryczna żołądka jest stosunkowo słabo zrozumiana i nosi nazwę porażenia mechanicznego żołądka (gastroparezy). W większości przypadków wynika ona raczej ze zmian w czynności regulacji odruchowej, niż ze skutków anatomicznego odnerwienia żołądka. W związku z tym niektórzy autorzy preferują inne nazwy, jak na przykład niedrożność neurogenna lub adynamiczna. 1.4.1. Zaburzenia motoryki przewodu pokarmowego Zmiany motoryki przewodu pokarmowego są szczególnie ważne w niedrożności mechanicznej, kiedy to dochodzi do bezpośredniego jej zahamowania w części dystalnej w miejscu zatkania światła, przy jednoczesnym wzroście motoryki proksymalnej części jelita. Zmiany te zależne są od aktywacji mechanizmów odruchowych splotów śródściennych. Nagromadzenie płynu, gazu i pokarmu pobudza receptory rozciągania i zwiększa aktywność motoryczną. W niedrożności mechanicznej występują salwy potencjałów czynnościowych, którym w manometrii odpowiadają grupy skurczów o dużej amplitudzie, tzw. skurcze klasterowe. Wywołują one dźwięki jelitowe, borborygmię i są przyczyną bólów kolkowych w początkowej fazie niedrożności. W miarę upływu czasu skurcze klasterowe wygasają. Niedrożność jelita grubego z powodu znacznej podatności ścian ma wolniejszy przebieg. Niedrożność prawej części okrężnicy wywołuje hamujące odruchy jelitowo-jelitowe, występujące przed zwężeniem i poniżej niego, natomiast niedrożność lewej części jelita grubego powoduje wzrost aktywności motorycznej prawie całego jelita proksymalnego ze skurczami klasterowymi i bólami kolkowymi, podobnie jak w jelicie cienkim. 1.4.2. Niedrożność porażenna W odróżnieniu od niedrożności mechanicznej patomechanizmy niedrożności porażennej nie zostały określone w sposób defi nitywny. Uważa się, że są skutkiem dwu rodzajów zmian: braku pobudzenia lub przewagi hamowania. Uczestniczyć w tym mają mechanizmy neuronalne, miogenne i humoralne [104, 105, 106, 107]. Najlepiej opisane zostały czynniki humoralne, które prawdopodobnie są odpowiedzialne za spadek lub brak motoryki. Należą do nich toksyny bakteryjne, leki, hormony i zaburzenia równowagi wodno-elektrolitowej lub kwasowo-zasadowej, jak również niedobory tlenu. Element nerwowy w niedrożności porażennej stanowi aktywacja hamujących odruchów otrzewnowych. Zabieg operacyjny z otwarciem jamy otrzewnowej powoduje w związku z tym zahamowanie motoryki trwające kilka dni. Badania na zwierzętach wykazały, że po laparoskopii najszybciej (w ciągu 3–6 godz.) wraca motoryka jelit, następnie żołądka (około doby) i jelita grubego (kilka dni) [108]. U ludzi motoryka prawej części jelita grubego powraca wcześniej niż motoryka okrężnicy [109]. Niedrożność porażenna trwająca dłużej niż 3–4 dni sugeruje wystąpienie powikłań. Czas trwania niedrożności porażennej wydłużają manipulacje w obrębie jamy otrzewnowej, obecność w niej krwi, żółci lub proces zapalny [110]. Rozciąganie jelita, jak też leki stosowane do premedykacji, szczególnie opioidy, aktywują trzewne odruchy hamujące [111]. Mediatory odpowiedzialne za niedrożność porażenną nie są do końca poznane. Przypuszcza się, że odgrywa tu rolę hamowanie adrenergiczne będące skutkiem aktywacji adrenergicznej w trakcie zabiegu operacyjnego. Hipoteza ta nie wyjaśnia, dlaczego niedrożność trwa kilka dni. Wprawdzie poziom katecholamin jest podwyższony wskutek zabiegu i znieczulenia, ale znieczulenie nadtwardówkowe nie skraca okresu niedrożności porażennej pomimo tego, że blokuje mechanizmy adrenergiczne. Sugeruje to, że prócz długich hamujących odruchów współczulnych hamowanie w obrębie ENS jest również odpowiedzialne za rozwój niedrożności porażennej. 1.4.3. Gastropareza pooperacyjna – porażenie motoryki żołądka Najczęstsze przyczyny gastroparezy w chirurgii to: pooperacyjne odruchowe poraże- nie żołądka, niedrożność porażenna w przebiegu zapalenia otrzewnej, zespół zaotrzewnowy, urazy rdzenia kręgowego oraz zaburzenia metaboliczne i polekowe. Do najczęściej wywołujących zaburzenia polekowe należą leki przeciwbólowe i antyhistaminowe, narkotyki, klonidyna, trójcykliczne antydepresanty i inne. Niedrożność jest stanem klinicznym zagrażającym życiu, który wymaga szybkiego rozpoznania i leczenia. Najgroźniejsze są sytuacje, w których dochodzi do zaburzeń jelitowego przepływu krwi. Niedokrwienie jelita może wynikać bezpośrednio z ucisku zewnętrznego samego jelita lub krezki przez zrosty, przepukliny, guzy, skręt lub wgło- bienie. Wzrost ciśnienia jelitowego nie odgrywa zwykle dużej roli. Wyjątek stanowi niedrożność z zamkniętą pętlą. W prostych niedrożnościach ciśnienie śródjelitowe osiąga 8–10 cmH2O. Przy takich wartościach ciśnienia nie dochodzi jeszcze do spadku przepływu krwi w ścianie jelita. Całkowity przepływ jelitowy krwi w niedrożnościach w warunkach doświadczalnych wzrasta. Wzrost ten wynika ze zwiększenia motoryki jelitowej. Natomiast przepływ śluzówkowy spada wskutek przesunięcia krwi do pracującej mięśniówki. Śluzówka jelitowa ma największy metabolizm i dlatego jest najbardziej wrażliwa na niedokrwienie [86]. W ciągu kilku minut jego trwania dochodzi do złuszczenia nabłonka kosmków jelitowych. Po kilkudziesięciu minutach pozostaje tylko nabłonek krypt. Konsekwencją tych zmian jest utrata bariery śluzówkowej, upośledze- nie procesów transportu i wchłaniania, wysięk i krwawienie do światła jelita. Przedłuże- nie tego stanu prowadzi do martwicy, perforacji, zapalenia otrzewnej i wstrząsu u 30% chorych [87]. Obraz kliniczny pooperacyjnej gastroparezy, z towarzyszącą jej często niedrożnością porażenną, bez względu na wywołującą ją przyczynę jest zasadniczo nie mal taki sam. Objawy zależą głównie od wzdęcia i wynikających z tego zaburzeń krążenia trzewnego. Gastroparezie w przebiegu niedrożności porażennej towarzyszy zazwyczaj wzdęcie brzucha będące objawem początkowym, niepoprzedzonym przez ból czy inne dolegliwości ze strony przewodu pokarmowego. Pojawiają się zwykle nudności, wymioty, uczucie pełności w nadbrzuszu, odbijanie, zmniejszenie łaknienia, wczesne uczucie sytości, a przy dużym zaleganiu treści w żołądku czasami czkawka i objaw pluskania w nadbrzuszu. Narastającemu wzdęciu towarzyszą na ogół wymioty, początkowo treścią żołądkową, czasem z domieszką żółci, które w późnym stadium mogą przyjąć postać brunatnej treści zalegającej. Występuje zatrzymanie gazów i stolca. Stan ogólny pacjenta jest jednak dobry. Pacjent odczuwa niepokój, skarży się na ból brzucha o umiarkowanym, lecz stałym nasileniu, proporcjonalnym do stopnia wzdęcia i porównywalny z bólem wywołanym raną operacyjną. Podobne dolegliwości bólowe pojawiają się, gdy w 2.–3. dobie pooperacyjnej powraca początkowo nieskoordynowana czynność motoryczna przewodu pokarmowego. Tętno jest umiarkowanie przyspieszone, ciepłota ciała prawidłowa. W badaniu fizykalnym brzuch jest wzdęty i napięty. W czasie osłuchiwania stwierdza się brak perystaltyki, a czasami przy ruchach chorego słyszy się charakterystyczne, pojedyncze, metaliczne pluskania. Jest to objaw charakterystyczny dla niedrożności porażennej. Zdjęcie przeglądowe jamy brzusznej ukazuje rozdęte gazem pętle jelitowe z pojedynczymi poziomami płynu. Pobudzenie receptorów rozciągowych w ścianie jelita poprzez uruchomienie śródściennych łuków odruchowych nasila wydzielanie jelitowe. Odpowiedzialny jest za to VIP uwalniany głównie w splotach śródściennych, który oprócz wzmożonej sekrecji wywołuje równocześnie powstawanie obrzęku w ścianie jelita poprzez rozszerzenie naczyń i hamowanie skurczów mięśniówki [88]. Gaz w jelicie pochodzi zarówno z fermentacji bakteryjnej (głównie dwutlenek węgla i metan), jak i z połykanego powierza. Około 80% gazu zawartego w jelitach u pacjenta z pooperacyjną niedrożnością porażenną pochodzi z połykanego powietrza [89]. W jego skład wchodzi więc głównie azot (70%). Pozostałe gazy to: tlen (10–12%), dwutlenek węgla (6–9%), wodór (1%), metan (1%) oraz siarczek wodoru (1–10%). Sonda żołądkowa założona na stałe zapobiega pasażowaniu połykanego w wyniku bólu i niepokoju powietrza do dalszych odcinków przewodu pokarmowego. W miarę trwania przedłużającej się niedrożności porażennej stan chorego może ulec pogorszeniu. Pomimo prawidłowego bilansowania gospodarki wodno-elektrolitowej, głównie na skutek zaburzeń lokalnego krążenia, może dojść do obumarcia i złuszczenia komórek nabłonka, co prowadzi do uszkodzenia bariery ściany jelitowej, a następnie translokacji bakteryjnej do jamy otrzewnowej i krążenia. Ostatnio w patogenezie gastroparezy pooperacyjnej podkreśla się znaczenie tego zjawiska i wpływu uwalnianych następnie mediatorów zapalenia. Translokacja bakteryjna powoduje wzrost aktywności makrofagów, aktywację indukowanej syntetazy tlenku azotu typu II, prowadząc do lokalnego uwolnienia dużych ilości tlenku azotu i wtórnie VIP [90]. Hamują one skurcze perystaltyczne, powodując zniesienie obecności MMC i brak skurczów perystaltycznych podobnie jak w I fazie MMC. Tlenek azotu hamuje motorykę dna żołądka, podłużnej i okrężnej mięśniówki jelita czczego i krętego oraz okrężnicy – zarówno w modelu doświadczalnym, jak i u człowieka. Podobnie VIP hamuje czynność mioelektryczną i motoryczną antrum i odźwiernika, a podanie parenteralnie przeciwciał antyVIP przywraca obecność potencjałów czynnościowych. Następnie w przebiegu niedrożności wzrasta ciśnienie w świetle jelita, powodując zaburzenie przepływu w ścianie i niedokrwienie [91]. Ze względu na najwyższą aktywność metaboliczną w pierwszej kolejności uszkodzeniu ulegają komórki błony ślu- zowej [92]. Już po kilku minutach niedokrwienia ulegają one złuszczeniu, a po 30–60 min kosmki są prawie całkowicie ogołocone z nabłonka, komórki zaś pozostają jedynie w kryptach. Powoduje to zaburzenia wchłaniania, przenikanie bakterii i ich toksyn, powstawanie przesięku, a nawet krwawienie do światła jelita [93]. Ostra rozstrzeń poprzez niedokrwienie ściany żołądka może prowadzić do jej martwicy i perforacji [94]. Wówczas zmienia się również obraz kliniczny, nasilają się dolegliwości bólowe, pojawia się obrona mięśniowa i objawy otrzewnowe. Stan ogólny chorego ulega pogorszeniu. Następuje ucieczka płynu do trzeciej przestrzeni (głównie do światła przewodu pokarmowego), co prowadzi do oligowolemii oraz powoduje dalszy ucisk ściany jelit i jej niedokrwienie. W następstwie powstaje martwica i perforacja ściany oraz rozlane zapalenie otrzewnej. Obniża się ośrodkowe ciśnienie żylne, spada przepływ w żyle próżnej dolnej i żyłach biodrowych, sprzyjając powstawaniu zakrzepicy i zatorów płucnych. Nasila się ujemny bilans azotowy. Powstaje kwasica metaboliczna, która ze względu na ograniczenie ruchomości przepony nie może już być kompensowana oddechowo. Wymioty sprzyjają zachłyśnięciu. Powstają kolejne napędzające się wzajemnie i tworzące błędne koło zaburzenia, jak: uogólniona reakcja zapalna (SIRS), zespół ostrej niewydolności oddechowej dorosłych (ARDS) oraz rozwinięty wstrząs septyczny, dając obraz zespołu niewydolności wielonarządowej (MOFS). Na szczęście do takiego stadium dochodzi rzadko, głównie u bardzo obciążonych pacjentów w stanie terminalym, leczonych na oddziałach intensywnej terapii. Zespół niewydolności wielonarządowej można zdefi niować jako dysfunkcję co najmniej dwóch z sześciu życiowo ważnych narządów lub układów: sercowo-naczyniowego, oddechowego, nerwowego, immunologicznego, nerek lub wątroby. Śmiertelność przy niewydolności samego tylko układu oddechowego sięga 40%, przy uszkodzeniu dwóch układów rośnie do 55%, trzech 75%, a czterech lub więcej do 90%. Zespół ten przebiega w czterech fazach. W pierwszej dochodzi do wzrostu przepuszczalności kapilar, która powoduje powstanie obrzęku, spadek objętości wewnątrznaczyniowej, ucieczkę białek do płynu tkankowego i do moczu. Ze względu na szczególne cechy mikrokrążenia najbardziej narażone na te zmiany są płuca. W drugim etapie dochodzi do wzrostu podstawowej przemiany materii, kompensacyjnego przyspieszenia wentylacji i tachykardii. W trzecim okresie powstaje postępująca niewydolność narządów związa- na z tworzącym się obrzękiem. Czwarte stadium to krańcowa niewydolność układów i narządów. W czasie trwania niedrożności następuje nadmierny wzrost flory jelitowej. Zmienia się ona nie tylko pod względem liczby, ale i jakości bakterii. Liczba mikroorganizmów wzrasta o kilka rzędów wielkości. Są to głównie bakterioidy i inne pałeczki Gram-ujemne. Prawidłowa flora to głównie bakterie Gram-ujemne występujące w niewielkim stężeniu 103–104/ml. Należą tu: Escherichia coli, Bifi dobacterium bifi dum, Streptococcus faecalis, Bacillus subtilis i inne. U pacjentów z ciągłym odsysaniem treści żołądkowej przez sondę treść przedostająca się do dwunastnicy jest praktycznie sterylna. Liczba bakterii wzrasta w jelicie grubym do 109–1012/ml, stanowiąc do 40% suchej masy stolca. Tylko 1% z nich to pałeczki Gram-ujemne. Prawidłowa flora jelitowa jest istotnym składnikiem regulującym prawidłową perystaltykę. Produkty metabolizmu bakterii powodują między innymi syntezę prostaglandyn i tlenku azotu odgrywającego ważną rolę w regulacji motoryki. Rozpoznanie ustala się na podstawie obrazu klinicznego oraz badań dodatkowych (badania biochemiczne, zdjęcie przeglądowe, USG brzucha, w wybranych przypadkach tomografia komputerowa), wykluczających inne przyczyny. Najważniejszą sprawą jest jednak odróżnienie odruchowej atonii pooperacyjnej od rozwijającego się zapalenia otrzewnej, co w niektórych przypadkach może być nadzwyczaj trudne. Niedrożność porażenna po zabiegu operacyjnym jest zjawiskiem w pewnym sensie fizjologicznym, jeśli rozpatrujemy ją jako jeden z elementów mechanizmów obronnych. Czas jej trwania jest osobniczo zmienny. Jak wykazały badania Grabera [95], mniejszy wpływ na czas trwania pooperacyjnej niedrożności porażennej ma rozległość zabiegu, czas jego trwania i rodzaj operowanego narządu. Niemniej jednak, jak widzimy w codziennej praktyce klinicznej, niektóre rozległe zabiegi – zwłaszcza z otwarciem przestrzeni zaotrzewnowej i rozległym wycięciem tkanki limfatycznej – predysponują do pojawienia się pooperacyjnych zaburzeń opróżniania żołądka. Najlepszym przykładem jest operacja resekcji trzustki sposobem Traverso- Longmire’a [96], w wyniku której rozległym zaburzeniom hormonalnym i metabolicznym przy współistnieniu uszkodzenia unerwienia żołądka szczególnie często towarzyszy gastropareza pooperacyjna [97]. Wykazano, że już sama laparotomia wywo- łuje zmiany w czynności mioelektrycznej jelit trwające nawet do 48 godz. Najgłębsze zaburzenia dysmotoryczne, polegające na utracie perystaltyki propulsywnej, powstają w jelicie grubym. Odejście stolca po większych zabiegach obserwuje się zwykle w 2.–3. dobie pooperacyjnej. W tym okresie na kontrolnym zdjęciu przeglądowym jamy brzusznej możemy zaobserwować obecność gazu w jelicie cienkim, ale bez poziomów płynu, gdyż początkowo zachowana jest czynność resorpcyjna jelit. Wykazano również, że znieczulenie ogólne nie powoduje zmian czynności mioelektrycznej żołądka i jelit [98]. Niektóre leki stosowane w premedykacji, jak atropina czy opiaty, niewątpliwie zaburzają czynność splotów śródściennych i funkcje motoryczne przewodu pokarmowego. Różnice czynnościowe poszczególnych odcinków przewodu pokarmowego znajdują swoje odbicie w różnym czasie powrotu prawidłowej aktywności mioelektrycznej po zabiegu operacyjnym. Czas ten najkrótszy jest dla żołądka, a właściwie dla jego antrum, i wynosi od 3 do 4 godz., dla jelita cienkiego od 4 do 7 godz., natomiast dla okrężnicy jest najdłuższy i wynosi odpowiednio dla prawej połowy od 24 do 48 godz., a dla lewej połowy od 48 do 72 godz. Powrót czynności mioelektrycznej nie oznacza jednocześnie powrotu pełnej sprawności motorycznej. Opróżnianie żołądkowe pozostaje jeszcze przez pewien okres opóźnione [99]. Czas trwania niedrożności pooperacyjnej jest zależny od wielu czynników, takich jak: rodzaj, czas trwania i rozległość operacji oraz zastosowane znieczulenie. Należą tu także inne czynniki fizyczne i chemiczne, jak żółć, krew czy talk, działające drażniąco na otrzewną w czasie zabiegu operacyjnego. Rozdęcie jelita poprzez aktywację receptorów rozciągowych w ścianie, na drodze odruchowej poprzez rdzeń kręgowy, również aktywuje mechanizmy hamujące motorykę żołądka (rdzeniowe odruchy nocyceptywne). Od wielu lat podkreśla się rolę układu współczulnego w patomechanizmie powstawania niedrożności porażennej [100]. W ścianie żołądka po zabiegu operacyjnym nasileniu ulega synteza noradrenaliny. Pięciokrotnie wzrasta podstawowe stężenie adrenaliny w osoczu w pierwszej dobie po zabiegu operacyjnym i dwukrotnie wzrasta podstawowy poziom noradrenaliny w ciągu kolejnych pięciu dni, w porównaniu z wartościami podstawowymi. Stwierdzono, że blokery receptorów . i ß mogą przyczynić się do skrócenia okresu niedrożności porażennej. Podjęto nawet mniej lub bardziej skuteczne próby jej leczenia za pomocą blokady układu współczulnego. W okresie pierwszych 24 godz. po laparotomii nie występuje III faza MMC w żołąd- ku. We wczesnym okresie pooperacyjnym znacząco spada poziom motyliny, osiągając najniższe wartości w ciągu pierwszych 24 godz., a następnie powracając do prawidłowego poziomu w ciągu kolejnych 48 godz. Oczywiście u pacjentów po pankreatoduodenektomii poziom motyliny pozostaje stale niski ze względu na brak głównego miejsca jej uwalniania – opuszki dwunastnicy. Nie pojawiają się więc potencjały czynnościowe, odpowiadające czynności skurczowej. Skutkiem tego jest zwolnienie opróżniania żołądkowego i pasażu treści jelitowej, prowadzące do powstania zalegania. Jednocześnie funkcja rozrusznika pozostaje zachowana. W badaniach doświadczalnych blokery receptorów adrenergicznych, takie jak fentolamina i propranolol, zapobiegają zniesieniu fazy III MMC, lecz równocześnie nie poprawiają opróżniania żołądkowego i czasu pasażu jelitowego. Podobnie jak inne katecholaminy również dopamina, działając miejscowo, hamuje skurcz zarówno mięśniówki podłużnej, jak i okrężnej za pośrednictwem receptorów DA2. Gastropareza występująca w okresie pooperacyjnym jest związana z odruchowym porażeniem motoryki przewodu pokarmowego na skutek urazu, jakim jest zabieg w ob- rębie jamy brzusznej. W modelu doświadczalnym udowodniono rolę impulsacji pocho- dzącej z górnej części splotu trzewnego oraz CRF wydzielanego w jądrach podwzgórza, w indukcji pooperacyjnej gastroparezy. Aktywacja układu współczulnego poprzez dzia- łanie ß-adrenergiczne i dopaminergicze powoduje hamowanie czynności motorycznej antrum, a poprzez receptory . nasila skurcz odźwiernika, hamując opróżnianie żołąd- ka. Z obserwacji klinicznych wynika, że objawy dyspeptyczne związane z opóźnionym opróżnianiem żołądkowym dotyczą 2–8% pacjentów po zabiegu operacyjnym, częściej występują po większych zabiegach (np. całkowitej kolektomii), szczególnie z rozległą limfangiektomią. W wyniku pooperacyjnych zaburzeń równowagi pomiędzy wpływem hamującym i pobudzającym dochodzi do pewnego stopnia nadwrażliwości receptorów i łuków odruchowych w ścianie jelita cienkiego na przyjmowany pokarm, co z kolei na zasadzie zwrotnego sprzężenia ujemnego hamuje opróżnianie żołądkowe. Opierając się na opisanym modelu żołądka, wyróżnić możemy następujące mechanizmy prowadzące do zaburzenia jego opróżniania w przebiegu gastroparezy: zaburzenie regulacji ciśnień górnej części żołądka (rozluźnienie przyjęcia), upośledzenie czynności propulsywnej antrum, skurcz odźwiernika, zaburzenie koordynacji antralno-odźwiernikowo- dwunastniczej oraz zaburzenia motoryki jelita cienkiego. W praktyce klinicznej zawsze występuje kombinacja tych mechanizmów, prowadząca do powstawania objawów gastroparezy. U pacjentów po zabiegu operacyjnym stwierdzono zaburzenie relaksacji żołądka w odpowiedzi na rozciąganie przy użyciu barostatu. Prawidłowo funkcjonujący żołądek wykazuje skurcze fazowe i toniczne, podczas gdy u pacjentów po zabiegu operacyjnym ich nie obserwowano. Tak więc w przebiegu gastroparezy pooperacyjnej występuje mniej lub bardziej nieskoordynowana relaksacja w odpowiedzi na przyjęcie pokarmu, spowodowana nadmierną, odruchową aktywacją układu współczulnego. Tłumaczy to nietolerancję pokarmów, brak apetytu, uczucie wczesnej sytości, ulewania i wymioty u pacjentów po operacji. Może to mieć istotne znaczenie w mechanizmie powstawania ostrej rozstrzeni żołądka. Upośledzenie motoryki antrum jest jedną z częstszych przyczyn gastroparezy stwierdzaną w praktyce klinicznej [101]. Związku pomiędzy atonią antrum i zaleganiem żołądkowym dowiedziono po raz pierwszy u pacjenta z rozstrzenią żołądka i śródoperacyjnie stwierdzoną tachygastrią w części przedodźwiernikowej [102]. W skrawkach mięśniówki pobranych z części antralnej stwierdzono również zmiany potencjału błonowego w komórkach mięśniowych zarówno w fizjologicznym roztworze buforowym, jak i w odpowiedzi na acetylocholinę. W przebiegu rozstrzeni żołądka stwierdzono podwyższony poziom prostaglandyn w ścianie żołądka. Istnieje zależność pomiędzy amplitudą fali wolnej a generowanymi falami ciśnieniowymi zarówno w żołądku, jak i w jelicie cienkim u pacjentów z gastroparezą. Przewaga skurczów tonicznych odźwiernika nad okresami relaksacji, która prowadzi do zwolnienia pasażu, pełni istotną rolę w zaburzeniu opróżniania żołądkowego. Mechanizm ten udowodniono głównie na podstawie badań farmakologicznych wpływu -endorfi n na motorykę górnego odcinka przewodu pokarmowego. Izolowana dysfunkcja odźwiernika może być wynikiem zaburzenia odruchowej regulacji zewnętrznej lub wewnętrznej. Skurcze części przedodźwiernikowej żołądka powodują hamowanie aktywności mechanicznej odźwiernika i bliższej części dwunastnicy, umożliwiając przejście treści z żołądka do dalszych części przewodu pokarmowego. U zdrowych ludzi, w pierwszej fazie po spożyciu pokarmu stałego (faza opóźnienia – lag-phase), gdy pokarm pozostaje w żołądku, występuje prawie całkowity zanik skurczów fazowych, a ciśnienie generowane przez mięśniówkę odźwiernika rośnie. W drugiej fazie (post lag-phase), gdy pokarm ulega przesunięciu z żołądka, generowane w antrum skurcze perystaltyczne są skoordynowane ze spadkiem ciśnienia w odźwierniku i dwunastnicy. Zaburzenie mechanizmu koordynacji żołądkowo-odźwiernikowo-dwunastniczej, poprzez wywołanie skurczu odźwiernika, powoduje powstanie fal antyperystaltycznych i cofanie pokarmu do bliższej, czyli magazynującej części żołądka. Zaburzenie motoryki jelita cienkiego odgrywa istotną rolę w regulacji opróżniania żołądkowego. Rozciąganie jelita na drodze odruchowej, jak również na skutek zmian w profilu hormonów żołądkowo-jelitowych, powoduje opóźnienie opróżniania z po- siłków zarówno stałych, jak i płynnych. Nie mniej istotnym czynnikiem jest wzrost ciśnienia przenoszący się poprzez dwunastnicę na odźwiernik, powodujący odwrócenie jego gradientu i zarzucanie treści jelitowej do żołądka. Po zabiegach operacyjnych mogą również powstawać dodatkowe, fałszywe rozruszniki w ścianie jelita, powodujące powstawanie fal antyperystaltycznych, co dalej upośledza czynność żołądka. I tak na przykład po resekcji żołądka z odtworzeniem ciągłości sposobem Roux-Y, przeciętnie w odległości około 30 cm od miejsca przecięcia jelita ektopiczny rozrusznik jelitowy wywołuje antyperystaltyczne fale zwrotne. Dlatego właśnie jako prewencję powstania zespołu pętli Roux zespolenie jelitowo-jelitowe wytwarza się w odległości co najmniej 50 cm od zespolenia żołądkowego. U pacjentów z pooperacyjnym porażeniem żołądka wszystkie powyższe mechanizmy w mniejszym lub większym stopniu biorą udział w powstawaniu objawów klinicznych i korekcja jednego z nich nie wystarcza do powrotu prawidłowej funkcji opróżniania [103]. Po raz pierwszy doświadczalną, pooperacyjną niedrożność porażenną wywołali Bayliss i Starling w 1899 roku. Opisano dwa rodzaje odruchów powodujących gastroparezę. Pierwszy to odruch rdzeniowy o niskim progu pobudliwości, wywołany po- drażnieniem otrzewnej. Ramię dośrodkowe odruchu obejmuje czuciowe nerwy somatyczne i może być zahamowane przez blokadę zewnątrzoponową. Drugi łuk odruchowy o wysokim progu pobudliwości wywołany jest przez podrażnienie otrzewnej o dużym nasileniu, omija on ośrodkowy układ nerwowy. Włókna czuciowe dochodzą do zwojów przedkręgowych. Obydwa odruchy mogą być zahamowane przez blokadę czynności nerwów sympatycznych (guanetydynę), gdyż w obu przypadkach ramię odśrodkowe odruchu biegnie w eferentnych nerwach układu współczulnego. Również czynniki o charakterze humoralnym mają istotne znaczenie w patomechanizmie powstawania niedrożności porażennej. Dopamina, której poziom w surowicy (podobnie jak noradrenaliny i adrenaliny) wzrasta po zabiegu operacyjnym, osłabia kurczliwość izolowanego skrawka mięśniówki podłużnej jelita grubego. Powoduje ona także zmniejszenie aktywności neuronów pobudzających skurcz mięśniówki okrężnej. Motylina podobnie jak gastryna i cholecystokinina pobudza motorykę jelita grubego. Jej poziom znacznie spada po zabiegu operacyjnym, a stopień tego spadku jest proporcjonalny do rozległości zabiegu. Poziom motyliny jest najniższy po zabiegach pankreatoduodenektomii, ponieważ dwunastnica jest podstawowym źródłem motyliny w przewodzie pokarmowym. Zaburzenia metaboliczne w okresie pooperacyjnym mogą mieć kluczowe znaczenie w rozwoju porażenia motoryki żołądka. Podobnie anemia, hipoosmolarność osocza, obniżenie stężenia jonów chloru, sodu, potasu i magnezu mogą zaburzać opróżnianie żołądka. Korekta tych parametrów często wystarcza do powrotu prawidłowej czynno- ści motorycznej przewodu pokarmowego. Szczególne znaczenie, oprócz hiperglikemii, odgrywa tu obniżenie poziomu potasu poniżej 2,5 mmol/l. Jon ten pełni istotną funkcję w przewodzeniu impulsu w komórkach i uwalnianiu acetylocholiny z zakończeń nerwowych. Szczególnego więc znaczenia nabiera uzupełnianie utraty potasu u pacjentów z gastroparezą, u których odsysanie treści żołądkowej i ewentualne wymioty nasilają utratę tego jonu. 1.4.4. Klasyczne leczenie gastroparezy Nieprawidłowe lub nieefektywne leczenie gastroparezy prowadzi do poważnych następstw. Należą tu szeroko poznane zaburzenia gospodarki wodno-elektrolitowej i kwasowo-zasadowej, niemożność prowadzenia żywienia doustnie, skłonność do powstawania owrzodzeń żołądka, upośledzenie wentylacji płuc, zespół sondy żołądkowej. Obecnie leczenie gastroparezy jest objawowe i ogranicza się do odciągania treści żołądkowej i wyrównywania związanych z tym zaburzeń głównie w zakresie gospodarki wodno-elektrolitowej i kwasowo-zasadowej. Należy równocześnie wykluczyć niepożądane działanie leków. Poprawę czynności motorycznej w okresie pooperacyjnym możemy uzyskać obecnie jedynie podawaniem środków farmakologicznych. Do stosowanych aktualnie leków zaliczamy metoklopramid podawany doustnie (5–20 mg/dobę) [112, 113], erytromycynę (50–200 mg/dobę) [114, 115], domperidon (10–30 mg/dobę) [116], cisaprid (5–20 mg/dobę) [117, 118] i betanechol (25 mg/dobę) [119]. U części pacjentów w czasie kuracji (zwłaszcza przedłużonej) mogą wystąpić znane powszechnie objawy uboczne wynikające z ogólnoustrojowego działania tych leków [120]. W przypadku gdy istnieje konieczność całkowitego „wyłączenia” przewodu pokarmowego, pozostaje stosowanie dożylnie metoklopramidu (3 x 10 mg) [113] lub erytromycyny (200 mg/dobę, we wlewie w ciągu 4 godz.) [115], ewentualnie cisapridu w czopkach (2 x 30 mg) [118]. W leczeniu gastroparezy należy uwzględnić przede wszystkim zmiany dotyczące zasad żywienia. Posiłki powinny być niskotłuszczowe, mniejsze objętościowo, lecz za to częściej podawane, aby zapewnić pacjentowi dobowe zapotrzebowanie kaloryczne. Pokarm powinien być możliwie dobrze rozdrobniony. Początkowo podaje się dietę wyłącznie płynną niskokaloryczną, następnie płyny o wyższej kaloryczności, potem posiłki miksowane i mielone, aż wreszcie dochodzi się do diety normalnej [121]. Istotne jest uruchomienie chorego po posiłku. Pacjent powinien, jeśli to możliwe, spacerować lub przynajmniej siedzieć przez co najmniej 30 min po posiłku. Przy długotrwałej, nasilonej gastroparezie niezbędne jest uzupełnienie leczenia o podawanie odpowiednio zbilansowanego żywienia pozajelitowego, najpóźniej w 6.–7. dobie pooperacyjnej [122]. W wielu szpitalach w naszym kraju leczenie takie nie jest jednak stosowane głównie z powodu jego wysokich kosztów. Kolejnym krokiem w leczeniu gastroparezy jest wykluczenie ubocznego działania niektórych leków (np. opiatów, nitrogliceryny itd.). W miarę możliwości leki te powinno się odstawić i zamienić na inne lub chociaż zredukować ich dawkę. U pacjentów z cukrzycą kluczowe znaczenie ma utrzymanie normoglikemii. Regulacja motoryki mięśniówki żołądka jest procesem złożonym, w którym biorą udział neurotransmittery, hormony i inne czynniki humoralne. Oddziałują one na komórkę mięśniową poprzez receptory, a rezultat końcowy zależy od ilości i jakości tych receptorów. Antagoniści receptora muskarynowego M2 powodują nasilenie siły skurczów zarówno fazowych, jak i tonicznych. Sumaryczny skutek daje więc poprawę opróżniania żołądkowego. Leki te nie są jednak stosowane w praktyce klinicznej ze względu na liczne cholinomimetyczne objawy uboczne. Domperidon jako antagonista receptora dopaminowego DA2, oddziałując na mięśniówkę i komórki Cajala, powoduje zwolnienie częstotliwości fal wolnych do 3 cykli/min u pacjentów z tachygastrią [123]. Jednocześnie domperidon zwiększa amplitudę skurczów żołądka poprzez obniżenie aktywności neuronów hamujących w splotach śródściennych, co powoduje poprawę opróżniania i zmniejszenie dolegliwości. Domperidon działa również poprzez hamowanie aktywno- ści unerwienia współczulnego [124]. Szeroki wachlarz możliwości terapeutycznych opartych na patofi zjologicznych podstawach powstawania zaburzeń motorycznych w okresie pooperacyjnym opisany został dokładnie przez Popielę i Kuliga [125]. Przyspieszenie opróżniania powodują w modelach doświadczalnych antagoniści receptora cholecystokininowego. Do tej grupy należą między innymi loksiglumid, J01754 i dewazepid, które poprawiają jedynie opróżnianie z posiłków wysokotłuszczowych. Ich wartość kliniczną obniża fakt rozluźniającego działania na pęcherzyk i drogi żółciowe, co powoduje zastój żółci i sprzyja powstawaniu kamicy. Antagoniści receptora motylinowego, jak erytromycyna i jej analogi pozbawione działania antybakteryjnego (np. EM-523) [126], wywołują powstawanie III fazy MMC w okresie międzyposiłkowym. Substancje te przyspieszają opróżnianie z pokarmów sta- łych, ale wydają się pozostawać bez wpływu na opróżnianie z pokarmów płynnych. Wy soką skuteczność erytromycyny udowodniono u pacjentów z opóźnionym opróżnianiem żołądkowym po zabiegu sposobem Whipple’a [127]. Jest to szczególna grupa pacjentów, u których wycięcie dwunastnicy powoduje znaczny spadek motyliny w surowicy. Duże badania kliniczne z grupą kontrolną wykazały przyspieszenie opróżniania o 37% po podaniu erytromycyny w porównaniu z placebo. Trimebutyna również ma zdolność wywołania III fazy MMC. Działanie jej dotyczy głównie pobudzenia receptorów opiatowych typu .. Trimebutyna powoduje wzrost motoryki jelita cienkiego, pozostając bez wpływu na opróżnianie żołądkowe. U pacjentów ze skojarzonymi zaburzeniami motoryki jelit wpływa na zmniejszenie objawów. Fe- dotozyna, pochodna trimebutyny, oprócz działania propulsywnego na jelita wywołuje również przyspieszenie opróżniania żołądkowego [128]. Leki prokinetyczne powinny być podawane 15–30 min przed posiłkiem oraz na noc. Żaden z leków z tej grupy nie wywiera jednak bezpośredniego wpływu na kurczliwość izolowanego włókna mięśniowego [129]. Metoklopramid, cisaprid, domperidon i erytromycyna zwiększają amplitudę skurczów antrum. Leki te poprawiają także koordynację antralno-odźwiernikowo-dwunastniczą. Nie stwierdzono ich synergicznego działania prokinetycznego. Metoklopramid ma przeciwwymiotne działanie ośrodkowe, jest ośrodkowym i obwodowym antagonistą receptora dopaminowego, uwalnia acetylocholinę z zakończeń nerwów splotu śródściennego, nie wpływając jednocześnie na wydzielanie kwasu solnego. Jest także słabym antagonistą receptora 5-HT3, którego blokada na neuronach zwojowych ściany jelita powoduje uwolnienie substancji P. Metoklopramid powoduje przyspieszenie opróżniania żołądkowego w różnych typach gastroparezy. Przewlekłe stosowanie metoklopramidu w większych dawkach ograniczone jest przez objawy uboczne, głównie ze strony ośrodkowego układu nerwowego, takie jak: lęk, drżenia, znużenie, które mogą wystąpić nawet u 20% pacjentów. Może on ponadto wywoływać objawy związane z hiperprolaktynemią, na przykład zaburzenia miesiączkowania i uczucie na- pięcia lub pobolewania piersi. Domperidon, podobnie jak metoklopramid, jest obwodowym antagonistą receptora dopaminowego, lecz nie wykazuje centralnej aktywności cholinomimetycznej [130]. Ponieważ nie przechodzi przez barierę krew – mózg, objawy uboczne są rzadkie. Cisaprid stymuluje uwalnianie acetylocholiny z zakończeń nerwowych splotów śródściennych. Nie ma natomiast właściwości antydopaminergicznych. Pobudza perystaltykę przełyku, żołądka, jelita cienkiego i grubego, pozostając jednocześnie bez wpływu na wydzielanie żołądkowe. Jego skuteczność wydaje się większa niż leków wcześniej prezentowanych, lecz niestety nie występuje w postaci nadającej się do podawania pozajelitowego. Objawy uboczne są rzadkie i mogą mieć postać biegunki lub kurczów jelitowych [118, 131]. Zaobserwowano jednak negatywny wpływ cisapridu na mięsień sercowy. Cisaprid może powodować wydłużenie odcinka QT, prowadząc do zaburzeń rytmu włącznie z częstoskurczem komorowym. Ze względu na udział hormonów żołądkowo-jelitowych w patomechanizmie niedrożności porażennej i gastroparezy podjęto skuteczne próby jej leczenia z zastosowaniem analogów somatostatyny [132]. Próbowano, ze zmiennym powodzeniem, stosować blokady lędźwiowe 50 ml 0,25% nowokainą [133]. Inne mniej popularne sposoby to: stosowanie wlewek z roztworów hipertonicznych NaCl czy blokada unerwienia krezki nowokainą. W przypadkach bardzo opornych na leczenie po wykorzystaniu wszystkich innych sposobów można wykonać odbarczającą jejunostomię, która choć nie jest leczeniem przyczynowym, to u części pacjentów przynosi ulgę [134]. Leczenie chirurgiczne jest postępowaniem ostatecznym i niesie z sobą ryzyko nasilenia objawów w związku z możliwością wystąpienia zespołów poresekcyjnych. Możemy wykonać następujące zabiegi: jejunostomię endoskopową, zespolenie żołądkowo-jelitowe, częściowe wycięcie żołądka lub – w skrajnych przypadkach – całkowitą resekcję żołądka. Całkowite lub niemal całkowite ustąpienie dolegliwości (stopień I lub II w skali Visicka) można osiągnąć u 85% pacjentów. Preferowanym sposobem odtworzenia żołądka jest wytworzenie pętli Roux, między innymi ze względu na zapobieganie zarzucaniu żółci do kikuta żołądka przy prawidłowo wykonanych zespoleniach. 2. ZAŁOŻENIA I CEL PRACY Pooperacyjne porażenie żołądka w większości przypadków poddaje się leczeniu farmakologicznemu z dobrym skutkiem. Stale jednak istnieje niewielki odsetek pacjentów, u których takie leczenie nie przynosi rezultatu lub uzyskany skutek jest niezadowalający. Ta grupa chorych, ze względu między innymi na długotrwały okres hospitalizacji, stanowi istotny problem terapeutyczny, ekonomiczny i psychologiczny na oddziałach chirurgicznych. Założono, że główną przyczyną gastroparezy pooperacyjnej, opornej na leczenie farmakologiczne, jest głęboka dysfunkcja czynności mioelektrycznej żołądka. Na podstawie tego założenia i zachęcających wyników opublikowanych badań zarówno doświadczalnych, jak i klinicznych z zastosowaniem elektrostymulacji w leczeniu gastroparezy, podjęto próbę konstrukcji stymulatora i wyboru jego parametrów oraz oceny przydatno- ści klinicznej czasowej stymulacji żołądka w zakresie ustalonych doświadczalnie parametrów prądu w leczeniu pooperacyjnego porażenia ruchowego żołądka, opornego na leczenie farmakologiczne. Część 1 Pierwszy etap pracy obejmował badania doświadczalne. Celem tych badań była konstrukcja stymulatora i opracowanie najbardziej efektywnych parametrów stymulacji elektrycznej czynności motorycznej żołądka u zwierząt doświadczalnych z gastroparezą czynnościową. Podjęto próbę odpowiedzi na następujące pytania: – czy niskonapięciowa elektrostymulacja żołądka jest w stanie przywrócić prawid- łową jego czynność w głębokich zaburzeniach czynności mioelektrycznej? – jaki powinien być najbardziej optymalny profil prądu stymulującego? – czy stymulacja wysokoczęstotliwościowa – tak zwana neuralna – jest bardziej efektywna od stymulacji niskoczęstotliwościowej? – na ile skuteczny i jak trwały jest wpływ stymulacji elektrycznej żołądka w zwalczaniu dysrytmii fali wolnej? Część 2 Drugi etap pracy obejmował prospektywne randomizowane badania kliniczne. Celem przeprowadzonych badań było porównanie skuteczności leczenia wspomaganego elektrostymulacją śródżołądkową z ogólnoprzyjętym postępowaniem klasycznym [125]. Oceniano także następujące kluczowe parametry: – ustalenie wskazań i przeciwwskazań do tego typu leczenia; – możliwość i częstość występowania objawów ubocznych; – niezbędny okres prowadzenia leczenia (stymulacji) do czasu samodzielnego podjęcia wydolnej czynności motorycznej przez żołądek. Celem prowadzonych badań było również opracowanie algorytmu postępowania w pooperacyjnym czynnościowym porażeniu żołądka. 3. BADANIA DOŚWIADCZALNE Badania doświadczalne przeprowadzono jako wstęp do badań klinicznych w celu uzyskania odpowiedzi na kluczowe pytania: jakie są najkorzystniejsze parametry stymulacji elektrycznej żołądka pod kątem zniesienia objawów gastroparezy, poprawy opró- żeniania żołądkowego, przywrócenia prawidłowej czynności mioelektrycznej żołądka oraz minimaliacji objawów ubocznych. 3.1. Materiał Do badań użyto dwadzieścia zdrowych samców szczurów rasy Wistar. Średnia waga zwierząt wynosiła 227 ± 24 g. Zwierzęta utrzymywano w stałych warunkach w temperaturze pokojowej 22 ± 2oC, z pełnym dostępem do pokarmu stałego i wody. Pokarm stały odstawiono na okres 12 godz. przed operacją. Uzyskano zgodę Komisji Bioetycznej Uniwersytetu Jagiellońskiego na przeprowadzenie badań. 3.2. Metodyka W znieczuleniu ogólnym zwierzętom wszywano przetokę żołądkową w trzonie żołądka oraz parę elektrod monopolarnych do zapisu EGG oraz stymulacji elektrycznej umocowanych w 2/3 dystalnych dużej krzywizny żołądka w okolicy rozrusznika. Elektrody umocowano pojedynczymi szwami rozpuszczalnymi Vicryl 4,0 w odległości 5 mm. Po okresie pięciu dni, odpowiadającemu wyzdrowieniu po operacji, rozpoczęto pomiary ciśnienia śródżołądkowego i czynności mioelektrycznej żołądka. Następnie podawano dootrzewnowo analog wazopresyny – Terlipressin (Remestyp, Ferring-Lečiva) w dawce 0,1 mg/kg. Czynność motoryczną żołądka mierzono przy użyciu balonu wprowadzonego do żołądka przez przetokę. Ciśnienie śródżołądkowe oraz aktywność mioelektryczną mierzono przed, w czasie oraz po stymulacji elektrycznej za pomocą wysoce czułego zestawu pomiarowego PowerLab/8SP System. Dane uzyskane z pomiaru analizowano za pomocą specjalnego oprogramowania tej samej firmy. Sygnały mioelektryczne, uzyskane z zapisu, oczyszczano przy użyciu systemu fi ltrów 3000 AC/DC differential am- plifier A-M System inc. Impulsy elektryczne generowano przy użyciu aparatu Sinus 5 – Praxis (Zimmer, Germany). Szczury podzielono na dwie równe grupy po 10 osobników. Grupę A uznano za kontrolną i osobnikom z tej grupy podawano jedynie terlipresynę (T) w celu wywołania gastroparezy czynnościowej. W celu oznaczenia minimalnej skutecznej dawki zwierzętom podawano następujące dawki analogu: 0,05 mg/kg, 0,1mg/kg oraz 0,2 mg/kg. Grupę badaną B poddano elektrostymulacji żołądka po wywołaniu gastroparezy dawkami T analogicznymi do podawanych w grupie kontrolnej A. Badano kolejne profile prądu o następujących cechach: – S01 (monopolarny): amplituda 2,2 mA, częstotliwość 29 Hz, on/off 1 s/10 s; – S02 (bipolarny): amplituda 2,2 mA, częstotliwość 29 Hz, on/off 1 s/10 s; – S03 (monopolarny): amplituda 2,2 mA, częstotliwość 34 Hz, on/off 1 s/10 s; – S04 (monopolarny): amplituda 2,2 mA, częstotliwość 0,1 Hz, czas trwania impulsu był stały i we wszystkich grupach wynosił 100 ms. Każdą stymulację prowadzono przez 8 min, a następnie przez okres 30 min badano czynność motoryczną i mioelektryczną żołądka oraz porównywano z okresem przed stymulacją. Analiza statystyczna: Wyniki przedstawiono w postaci średniej i odchylenia standardowego. Do testowania wyników, różnic między grupami, użyto niesparowanego testu T-studenta. Do testowania zmian użyto testu Chi-kwadrat. Za wyniki statystycznie znamienne uznano p < 0,05. 3.3. Wyniki W obu grupach podawano terlipresynę odpowiednio w dawkach 0,05 mg/kg (T1), 0,1 mg/kg (T2), 0,2 mg/kg (T3). Wszystkie wymienione dawki powodowały zmiany o charakterze porażennym, jednakże dawka T2 okazała się najbardziej skuteczna (tabela 2, rycina 12). Stwierdzono wyraźne obniżenie ciśnienia tonicznego, jak i skurczów fazowych co do ich częstości i amplitudy. Zmiany motoryki o charakterze gastroparezy pojawiały się po okresie 25–30 min i trwały 80–90 min. Po podaniu dawki T1 stwierdzono tylko słaby i krótkotrwały efekt gastroparetyczny (rycina 13) trwający 10–30 min. Po podaniu dawki T3 wynik był podobny jak po podaniu dawki T2, lecz efekt trwał dłużej i rozpoczął się wcześniej. Do dalszych eksperymentów wybrano więc dawkę T2. Oceniono ją jako bezpieczniejszą. Tabela 2 Efekt wywołania gastroparezy przy różnych dawkach terlipresyny T1 T2 T3 Amplituda skurczów 2 ± 1,2 9 ± 3 2 ± 2 fazowych (1,8–4) Ciśnienie (cmH2O) Średnie ciśnienie 8 ± 2 2 ± 0,5 2 ± 0,1 śródżołądkowe Amplituda (mV) 21 17,4 17,2 EGG Częstotliwość (Hz) 0,05 ± 0,02 0,07 ± 0,02 0,07 ± 0,02 Gastropareza – czas trwania (min) 15–30 70–100 70–110 Wyniki zapisów EGG w gastroparezie doświadczalnej przedstawiono w tabeli 2. Stwierdzono zaburzenia częstotliwości, jak i morfologii fali wolnej. Amplituda fali ule- gła obniżeniu (20 vs 17,4 vs 17,2), co świadczy o czynnościowym upośledzeniu funkcji komórek Cajala. Zaburzenia funkcji tych komórek rozrusznikowych są charakterystycznym zjawiskiem występującym w trakcie zmian porażennych nie tylko żołądka, ale i całego przewodu pokarmowego. Istotne zaburzenia można było zaobserwować w zakresie częstotliwości fali wolnej. Uległa ona przesunięciu w kierunku tachygastrii. Jest to odzwierciedlenie dyssynchronizacji czynności układu przewodzącego żołądka, powstawania fałszywych rozruszników i niewydolności czynnościowej sieci komórek Cajala. Rycina 12. Efekt stymulacji T2 na czynność mioelektryczną i motoryczną żołądka Rycina 13. Efekt stymulacji T1 na czynność mioelektryczną i motoryczną żołądka Zmiany ciśnienia śródżołądkowego w czasie stymulacji przedstawiono w tabeli 3 i na rycinie 14. Najefektywniejsza okazała się stymulacja S04. Powodowała ona już po 5 min średni wzrost ciśnienia śródżołądkowego o 6,3 cmH2O. Po tak wyraźnym wzroście tonusu żołądka możemy wnioskować znaczne przyspieszenie opróżniania z pokarmów płynnych. Jednocześnie można było zauważyć wzrost zarówno częstotliwości, jak i amplitudy skurczów fazowych odpowiedzialnych za opróżnianie żołądka z pokarmów stałych. Tabela 3 Ciśnienie śródżołądkowe i czynność mioelektryczna u zwierząt na czczo, po wywołaniu gastroparezy i po czterech rodzajach stymulacji Ciśnie- nie (cmH2O) EGG Amplituda skurczów fazowych Średnie ciśnienie śródżołądkowe Amplituda (mV) Częstotliwość (Hz) Kontrola 12 ± 3 (8–17) 7 ± 2 20,1 ± 4,3 0,04 ± 0,2 T 2 ± 1,2 (1,8–4) 2 ± 0,5 17,4 ± 1,1 0,07 ± 0,02 S01 7,7 ± 1,6 (5,5–8) 5,5 ± 0,3 19,2 ± 2,7 0,06 ± 0,01 S02 4,2 ± 2 (3,6–6) 3 ± 0,4 17,9 ± 1,9 0,055 ± 0,02 S03 4,8 ± 1,2 (4–5,5) 4 ± 0,4 18,6 ± 3,2 0,06 ± 0,1 S04 9 ± 2 (7–12) 7,5 ± 2 22 ± 5,8 0,04 ± 0,02 Rycina 14. Efekt stymulacji T3 na czynność mioelektryczną i motoryczną żołądka W badaniu elektrofi zjologicznym można zaobserwować, że zarówno amplituda, jak i częstotliwość EGG powróciły do wartości normalnych najszybciej po stymulacji S04. Przy pozostałych parametrach stymulacji ustąpienie zaburzeń rytmu w EGG nie zachodziło lub było mniej widoczne (tabela 3, ryciny 15, 16). Rycina 15. Zmiany ciśnienia śródżołądkowego po różnych rodzajach stymulacji Rycina 16. Ciśnienie śródżołądkowe i EGG przed podaniem T w czasie gastroparezy i po stymulacji S04 Wyniki badań doświadczalnych pozwoliły sformuować następujące wnioski determinujące dalszy plan badań klinicznych: – stymulacja elektryczna żołądka powoduje zarówno poprawę czynności mioelektrycznej, jak i motorycznej u zwierząt z gastroparezą czynnościową; – najbardziej efektywny okazał się typ stymulacji o częstotliwości większej od głównego rozrusznika żołądka; – zastosowanie tych parametrów do badań klinicznych dało dobre wyniki, prowadząc do ustąpienia objawów gastroparezy; – stymulacja niskonapięciowa może być bezpiecznie stosowana w warunkach obserwacji klinicznej. 4. BADANIA KLINICZNE 4.1. Materiał kliniczny Badaniami objęto 93 chorych z pooperacyjnym porażeniem żołądka, opornym na leczenie farmakologiczne, operowanych w latach 1997–2004 w I Klinice Chirurgii CM UJ. W tym okresie wykonano 10 493 zabiegi operacyjne w zakresie jamy brzusznej. W tej grupie znalazło się 289 zabiegów resekcyjnych trzustki, w tym 71 zabiegów sposobem Traverso-Longmire’a, 93 sposobem Whipple’a, 47 resekcji całkowitych i 78 resekcji obwodowych. Objawy zaburzonego opróżniania żołądkowego wymagającego włączenia leków prokinetycznych stwierdzono u 615 chorych, co stanowi 5,86% wszystkich operowanych. Podobne wyniki podawane są w piśmiennictwie [135, 136], choć zakres publikowanych wartości odsetkowych waha się w bardzo szerokich granicach wynoszących od 1,6% do 30% [137, 138, 139, 140]. Ta olbrzymia rozbieżność wynika z dużej niejednorodności badanych grup pacjentów i zależna jest w głównej mierze od rodzaju i rozległości przeprowadzanych operacji. Niewątpliwa jest na przykład rola zabiegów na nerwie błędnym żołądka w rozwoju jego zaburzeń motorycznych [141]. U zdecydowanej większości chorych z objawami opóźnionego opróżniania żołądkowego (522 chorych – 84,87%) leczenie farmakologiczne było skuteczne w usuwaniu objawów (wzdęcie, bóle brzucha, wymioty). Spośród pozostałych pacjentów wyodrębniono grupę 93 pacjentów, u których leki prokinetyczne były nieskuteczne lub odpowiedź na ich zastosowanie była niezadowalająca. Stanowią oni 0,88% wszystkich operowanych i 15,13% chorych z pooperacyjnym porażeniem żołądka. Porównując te dane ze statystykami z piśmiennictwa, jest to mała liczba, zważywszy na profil i rozległość zabiegów przeprowadzanych w I Klinice Chirurgii. Chorzy z pooperacyjnym poraże- niem żołądka wymagali dotychczas długotrwałej farmakoterapii, utrzymania sondy żołądkowej i żywienia pozajelitowego przez wiele dni. Chociaż liczba tych pacjentów jest niewielka, sprawiają oni istotny problem terapeutyczny na oddziałach chirurgicznych. Wydłuża się okres pooperacyjnej rekonwalescencji, pobyt w szpitalu, wzrastają koszty leczenia, u chorego rozwija się rezygnacja i depresja, u chirurga frustracja, gwałtownie narasta ryzyko powstania kolejnych powikłań pooperacyjnych, jak zapalenie płuc czy powstanie przetoki w miejscu zespolenia jelitowego. Chorych z pooperacyjnym porażeniem żołądka, opornym na leczenie farmakologiczne, podzielono na dwie grupy. Grupa A składała się z 45 pacjentów, których zakwalifikowano do leczenia wspomaganego włączeniem elektrostymulacji śródżołądkowej, czyli czasowego rozrusznika żołądka. Grupa B to grupa kontrolna, składająca się z 48 pacjentów, u których utrzymano farmakoterapię i dotychczasowe klasyczne postępowa- nie. Zostało ono dokładnie opisane w piśmiennictwie [125], a należy tu: założenie sondy do żołądka, ścisłe bilansowanie wodno-elektrolitowe, kwasowo-zasadowe i kaloryczne (właściwie zbilansowane żywienie pozajelitowe), leki prokinetyczne, utrzymanie poziomu albumin (> 25 g/l), ewentualnie blokada zewnątrzoponowa. Średni wiek pacjentów w grupie A wyniósł 53,7 roku, przy czym najmłodszy pacjent miał 28 lat, a najstarszy 68 lat. W grupie tej znalazło się 19 kobiet i 26 mężczyzn. Średnia wieku w grupie B była porównywalna i wyniosła 55,1 roku przy wieku najmłodszego pacjenta 22 lata i najstarszego 82 lata. W tej grupie również rozkład płci był zbliżony i wyniósł 27 kobiet na 21 mężczyzn (tabela 4). Tabela 4 Dane demograficzne pacjentów w obu grupach GRUPA A GRUPA B Liczba chorych 45 48 Średni wiek 53,7 ± 12,4 55,1 ± 18,9 Zakres wieku 28–68 22–82 Procent kobiet 61 56 Procent mężczyzn 39 44 Znamienność (P) – 0,08 – 0,074 0,074 Istotny wpływ na rozwój pooperacyjnych zmian porażennych przewodu pokarmowego ma rodzaj wykonanego zabiegu pooperacyjnego. Zarówno określony typ zabiegów, jak i czas ich trwania istotnie wpływa na zaburzenie koordynacji czynności pro- pulsywnej. W tabeli 5 przedstawiono rodzaj zabiegów, po których wystąpiły zaburzenia porażenne w obu grupach. W obu grupach u 46 pacjentów stwierdzono obniżenie wskaźnika masy ciała (BMI) przed operacją w związku z wyniszczeniem organizmu przez chorobę podstawową. Odpowiada to 48,1% grupy A i 52,3% grupy B. Objawy dyspeptyczne, mogące świadczyć o wcześniej istniejących zaburzeniach opróżniania żołądkowego, stwierdzono w wywiadzie podmiotowym przed zabiegiem operacyjnym u 22 pacjentów w grupie A i 27 pacjentów w grupie B (tabela 6). Tabela 5 Rodzaj zabiegów wykonanych w grupie A i B Operacje resekcyjne żołądka Wagotomia, pyloroplastyka Operacje trzustki – Traverso-Longmire’a – Whipple’a – resekcja obwodowa Operacje w zakresie jelita grubego – kolektomia – prawostronna hemikolektomia – lewostronna hemikolektomia – resekcja odbytnicy Zespolenia omijające Operacje wątroby i dróg żółciowych Inne RAZEM GRUPA A GRUPA B 5 4 8 10 1012 6 7 3 5 1 0 1311 1 4 4 2 3 3 5 2 5 4 2 1 2 6 45 48 Tabela 6 Dane kliniczne pacjentów w obu grupach: wskaźnik masy ciała (BMI) oraz objawy dyspeptyczne Średnie BMI % grupy BMI < 29,5 Objawy dyspeptyczne % grupy – objawy dyspeptyczne GRUPA A 23,6 ± 6,2 48,1 22 48,8 GRUPA B Znamienność (P) 25,8 ± 5,7 0,061 52,3 0,057 27 0,13 56,2 – Pooperacyjne porażenie żołądka może ulec nasileniu w wyniku nadmiernego ob- ciążenia metabolicznego (głównie hiperglikemia), co ma miejsce w czasie podawania żywienia pozajelitowego [122], jak i pod wpływem wczesnego włączenia żywienia dojelitowego [142]. Objawy porażenia żołądka wystąpiły w grupie A u 23 pacjentów przy próbie włączenia diety doustnej, u 6 z żywieniem dojelitowym i u 11 z całkowitym żywieniem pozajelitowym. Pozostałych 5 pacjentów, ze względu na małą rozległość zabiegu, w okresie pooperacyjnym otrzymywało jedynie wlewy kroplowe krystaloidów i glukozy 5% w celu utrzymania równowagi wodno-elektrolitowej. W późniejszym okresie u wszystkich pacjentów włączono całkowite żywienie pozajelitowe w pełni pokrywające całkowite zapotrzebowanie dobowe. W grupie B po operacji u 20 pacjentów włączono żywienie pozajelitowe, a u 2 żywienie dojelitowe. U pozostałych pacjentów po mniejszych operacjach planowano wczesne pooperacyjne włączenie żywienia doustnego. 23 pacjentów w grupie A (51,11%) w okresie pooperacyjnym z różnych przyczyn wymagało podawania leków wykazujących uboczne działanie upośledzające motorykę przewodu pokarmowego. Podobnie było w grupie B – 26 pacjentów – co stanowiło 54,16% tej grupy (tabela 7). Tabela 7 Planowana droga żywienia w okresie pooperacyjnym u pacjentów w obu grupach Żywienie doustne Żywienie dojelitowe Żywienie pozajelitowe GRUPA A 23 (51,11%) 6 (13,3%) 11 (24,44%) GRUPA B 26 (54,16%) 2 (4,16%) 20 (41,6%) Znamienność (P) 0,21 0,084 0,059 Spośród chorób ogólnoustrojowych cukrzyca należy do najbardziej upośledzających czynność motoryczną żołądka, nie tylko przez okresową lub stałą hiperglikemię, ale również poprzez polineuropatię powodującą zaburzenie czynności układu autonomicznego. Cukrzyca wstąpiła u 10 (22,22%) pacjentów w grupie A i 11 (22,91%) pacjentów w grupie B. Niewątpliwe znaczenie w patomechanizmie rozwoju pooperacyjnego porażenia żołądka ma rodzaj, rozległość i czas trwania operacji. W grupie A 9 pacjentów (20,0%) było operowanych w trybie doraźnym, podczas gdy w grupie B – 13 pacjentów (27,08%). Gastropareza powstawała częściej po rozległych operacjach, jak również w wyniku od- nerwienia żołądka. Należy zwrócić uwagę, że znaczna część pacjentów to chorzy po operacjach trzustki (9 w grupie A i 11 w grupie B), które szczególnie predysponują do powstania zaburzeń opróżniania żołądkowego [143]. Sama choroba podstawowa nie pozostaje bez wpływu na motorykę żołądka, jak to jest na przykład w przypadku raka trzustki [144] – po 5 pacjentów w każdej grupie. Eksplorację przestrzeni zaotrzewnowej, prowadzącą do uszkodzenia unerwienia autonomicznego żołądka, wykonano u 14 (31,11%) pacjentów w grupie A i 16 (33,33%) w grupie B. Wydłużenie operacji powoduje wydłużenie ekspozycji jelit na niekorzystne czynniki, w tym nocyceptywne, nasilające odruchową atonię pooperacyjną. Średni czas zabiegów wyniósł 3 godz. 21 min w grupie A i 3 godz. 15 min w grupie B (tabela 8). Tabela 8 Czynniki związane z rodzajem zabiegu predysponujące do rozwoju porażenia żołądka Tryb doraźny Tryb planowy Operacja trzustki Rak trzustki Eksploracja przestrzeni zaotrzewnowej Czas zabiegu GRUPA A 9 (20%) 36 (80%) 9 (20%) 5 (11,1%) 14 (31,11%) 201 min GRUPA B 13(27,08%) 35 (72,92%) 11 (22,91%) 5 (10,41%) 16 (33,33%) 195 min Znamienność (P) 0,057 0,17 0,083 0,079 0,096 0,24 Podstawą rozpoznania neurogennej etiologii gastroparezy była diagnostyka różnicowa morfologicznego podłoża zmian porażennych oraz wykluczenie powikłań pooperacyjnych na innym tle. Diagnostykę tę prowadzono na podstawie obrazu klinicznego i wykonanych badań dodatkowych, mających także na celu wykluczenie ogólnoustrojowych zaburzeń mogących wpływać na czynność motoryczną przewodu pokarmowego. Rutynowo wykonywano: zdjęcie przeglądowe jamy brzusznej, badanie ultrasonograficzne jamy brzusznej oraz – w przypadku gdy pacjent miał włączoną dietę doustną – tranzyt treści z gastrografi ą. Wśród wykonanych rutynowo badań biochemicznych analizą objęto: morfologię krwi, poziom glukozy, sodu, potasu i wapnia w surowicy krwi. Odchylenia tych wartości od normy zostały skorygowane. U pacjentów z cukrzycą typu 1 lub 2 zdiagnozowaną przedoperacyjnie lub powstałą w wyniku przeprowadzonego zabiegu poziom glukozy utrzymywano w granicach 4,0–7,0 mmol/l, przy ciągłym dożylnym wlewie insuliny lub bilansując adekwatną ilością jednostek insuliny przy podawaniu podskórnym w czterech dawkach na dobę. Wyniki badań biochemicznych wykonanych w 3. dniu po włączeniu leków prokinetycznych, czyli w dniu randomizacji, kwalifikowały danego pacjenta do włączenia elektrostymulacji lub pozostawienia w grupie kontrolnej, i przedstawiono je w tabeli 9. Nie wykazano znamiennych statystycznie różnic pomiędzy grupami w zakresie takich parametrów, jak poziom hemoglobiny, hematokryt, glukoza na czczo, elektrolity (sód, potas i wapń całkowity) oraz białko całkowite. Potwierdza to homogenność i porównywalność obu grup, badanej i kontrolnej. Tabela 9 Wyniki badań biochemicznych wykonanych w 3. dniu po włączeniu leków prokinetycznych Hemoglobina [g/dl] Hematokryt [%] Glukoza na czczo [mmol/l] Na+ [mmol/l] K+ [mmol/l] Ca2+ całkowity [mmol/l] Białko całkowite [g/l] GRUPA A 10,6 ± 3,5 31,1 ± 4,2 5,2 ± 2,1 139,8 ± 4,2 4,3 ± 0,9 2,36 ± 0,2 60,7 ± 10,8 GRUPA B 11,3 ± 2,5 31,9 ± 5,7 4,9 ± 2,4 140,5 ± 6,5 4,1 ± 0,5 2,41 ± 0,3 62,2 ± 9,1 Znamienność (P) 0,1 0,076 0,052 0,09 0,063 0,089 0,071 W tabeli 10 przedstawiono nasilenie objawów podmiotowych i przedmiotowych u badanych pacjentów w skali 0–3 punkty (patrz metodyka), dobę pooperacyjną, w której włączono elektrostymulację, oraz objętość zalegania żołądkowego w mililitrach na dobę, poprzedzającą włączenie elektrostymulacji. Nie stwierdzono znamiennych statystycznie różnic pomiędzy obiema grupami w zakresie takich objawów, jak wymioty, ból w nadbrzuszu, odchodzenie gazów, perystaltyka oraz wzdęcie brzucha. Obie grupy były porównywalne pod względem takich parametrów, jak: doba pooperacyjna wystąpienia objawów porażenia żołądka, ciężar ciała oraz objętość zalegania żołądkowego. Tabela 10 Nasilenie objawów podmiotowych i przedmiotowych u badanych pacjentów w skali 0–3 punkty oraz doba pooperacyjna, temperatura ciała i objętość zalegania żołądkowego Wymioty Ból w nadbrzuszu Odchodzenie gazów Perystaltyka Wzdęcie Doba pooperacyjna Ciężar ciała Zaleganie żołądkowe [ml] GRUPA A 2,33 ± 0,12 1,86 ± 0,04 1,28 ± 0,11 0,53 ± 0,03 0,91 ± 0,1 5,12 ± 1,87 73,1 ± 10,1 1287 ± 410 GRUPA B 2,14 ± 0,19 1,75 ± 0,09 1,01 ± 0,03 0,57 ± 0,08 0,86 ± 0,06 4,91 ± 2,01 69,9 ± 11,5 1311 ± 541 Znamienność (P) 0,067 0,089 0,11 0,059 0,061 0,055 0,12 0,08 Zwiększone napięcie układu współczulnego ma istotne znaczenie w rozwoju pooperacyjnego porażenia żołądka. W tabeli 11 przedstawiono wartości tętna, średnie ciśnienie krwi oraz zapotrzebowanie na leki przeciwbólowe w skali 3-stopniowej. Parametry te mogą pośrednio świadczyć o aktywności układu współczulnego. Stwierdzono wzrost ciś- nienia i tętna w obu grupach w porównaniu z okresem przed operacją, wynoszący odpowiednio w grupie A 8,1% oraz w grupie B 6,9%. Zapotrzebowanie na leki przeciwbólowe było nieco wyższe w grupie A i wyniosło 2,0 w porównaniu z 1,98 w grupie B (tabela 11). Analiza czynników mających patofizjologiczny związek z zaburzeniami opróżniania żołądkowego na drodze zwiększonego napięcia układu współczulnego pozwoliła wykazać porównywalność obu grup również w tym zakresie. Tabela 11 Tętno, średnie ciśnienie krwi (wyrażone jako stosunek wartości po operacji do wartości przed operacją) oraz zapotrzebowanie na leki przeciwbólowe (oceniane w skali 3-stopniowej) GRUPA A GRUPA B Znamienność różnic (P) TĘTNO 1,13 1,02 0,09 CIŚNIENIE TĘTNICZE 1,08 1,10 0,21 ZAPOTRZEBOWANIE NA LEKI PRZECIWBÓLOWE 2,01 1,98 0,07 Gastroparezę uważano za oporną na leczenie farmakologiczne w przypadku, gdy w okresie 3 dni (72 godz.) spadek zalegania żołądkowego był mniejszy niż 50% przy wyłączeniu diety doustnej i równoczesnym stosowaniu leków prokinetycznych. Wszyscy pacjenci przyjmowali metoklopramid w dawce 3 x 10 mg, ponieważ jest to lek dostępny w postaci do podawania pozajelitowego, a często współistniejąca niedrożność porażenna, zaburzając wchłanianie, uniemożliwia podawanie leków drogą doustną. Drugim lekiem prokinetyczym dostępnym w postaci dożylnej jest erytromycyna. Jej skuteczność jest jednak ostatnio kwestionowana, a wskazania do podawania są ograniczane do pacjentów z zaburzeniami motoryki przewodu pokarmowego po zabiegach pankreatoduodenektomii powodującej stałe obniżenie poziomu motyliny w surowicy. Erytromycyna jako antagonista receptora motylinowego może częściowo znosić objawy związane z zaburzeniami motoryki wtórnie do niedoboru motyliny. Erytromycynę w dawce 3 x 200 mg iv otrzymywało 11 pacjentów w grupie A i 17 w grupie B. Cisaprid, lek najsilniej działający na przewód pokarmowy, nie jest, niestety, dostępny w postaci odpowiedniej do podawania pozajelitowego. Lek ten był stosowany w postaci zawiesiny p.o. w dawce 4 x 10 mg u 6 pacjentów w grupie A i 8 w grupie B, u których możliwe było włączenie diety doustnej, pokrywającej część zapotrzebowania dobowego. Obie grupy we wszystkich analizowanych parametrach nie wykazywały różnic statystycznych i były jednorodne, co pozwoliło na dokładną i wiarygodną ocenę skuteczności leczenia elektrostymulacją. 4.2. METODYKA 4.2.1. Stymulacja elektryczna Impulsy elektryczne generowano za pomocą stymulatora (rycina 17) programowanego z użyciem komputera, z możliwością doboru parametrów w zakresie znacznie przekraczającym potrzeby prowadzonych badań. Stymulator został skonstruowany i wykonany we współpracy z Instytutem Technologii Elektronowych w Krakowie. Zasilanie urządzenia zapewniał akumulator o stałym napięciu 6 V, wystarczający do ciągłej stymulacji przez okres 6 godz. Stymulator zaprogramowano dla charakterystyki prądu dobranej na podstawie doniesień z piśmiennictwa i wyników własnych badań doświadczalnych. Wzorowano się na badaniach nad skutecznością prądu stymulującego, stosowanego poprzez elektrody podsurowicówkowe, wszczepiane metodą operacyjną bezpośrednio do mięśniówki oraz na wynikach własnych badań eksperymentalnych z zastosowaniem elektrostymulacji śródżołądkowej [145, 146]. Zastosowano kwadratowy profil prądu o częstotliwości impulsu 0,1 Hz, czyli 6 impulsów/min, co równa się podwójnej częstotliwości fali wolnej, a jest wartością porównywalną do częstotliwości maksymalnej fal wolnych, osiąganych przy stymulacji gastryną. Długość impulsu wynosiła 100 ms, a jego amplituda 3 mA. W dwóch przypadkach, mimo prawidłowej lokalizacji elektrody w żołądku, pacjenci Rycina 17. Sonda do stymulacji pokryta silikonem, o średnicy 1 mm z dwiema elektrodami antymonowymi odpornymi na korozję zgłaszali uczucie pieczenia w nadbrzuszu. Zredukowano wówczas amplitudę impulsu do 2 mA, uzyskując ustąpienie dolegliwości. W czasie stymulacji pacjenci pozostawali w pozycji półsiedzącej. Do stymulacji używano sondy pokrytej silikonem, o średnicy 1 mm z dwoma elektrodami antymonowymi odpornymi na korozję (rycina 17). Elektrody ulokowane były w odległości 5 cm od siebie. Sondę pokrytą żelem lignokainowym zakładano przez nos do żołądka na głębokość 50–60 cm, w zależności od cech konstytucjonalnych pacjenta. Żel lignokainowy 2% z jednej strony powoduje znieczulenie śluzówek nosa i gardła oraz zwiększenie poślizgu sondy, ułatwiając jej założenie; z drugiej strony odznacza się dobrym przewodnictwem prądu. Lokalizację elektrody w żołądku kontrolowano na zdjęciu przeglądowym jamy brzusznej (rycina 18). Koniec sondy powinien znajdować się w okolicy krzywizny większej trzonu żołądka. U trzech chorych pod kontrolą rentgenowską wykonano korektę lokalizacji sondy. U pozostałych taka korekta nie była konieczna. Stymulacja przy prawidłowo położonej sondzie nie powoduje żadnych dolegliwości przy amplitudzie impulsu do 3 mA. Dolegliwości o typie pieczenia lub dyskomfortu za mostkiem, zgaga, gniecenie lub „uderzania” wysoko w nadbrzuszu, uczucie goryczy i inne nieprzyjemne doznania bólowe lub smakowe wskazywały na pobudzenie przez prąd stymulujący zakończeń czuciowych w przełyku. Powyższe objawy wymagają niezwłocznego przerwania stymulacji i korekty ustawienia sondy. Ścisłe przyleganie elektrod do ściany żołądka nie jest konieczne ze względu na fakt, że znajdują się one w środowisku kwasu solnego, który jest dobrym elektrolitem. Zastosowana sonda dzięki swojej giętkości i małej średnicy jest dobrze tolerowana przez chorych i podobnie jak sonda do żywienia dojelitowego może być przez wiele dni utrzymywana w żołądku. Rycina 18. Lokalizacja elektrody na zdjęciu przeglądowym jamy brzusznej w pozycji stojącej (ekspozycja przednio-tylna) Przeciwwskazaniami do zastosowania elektrostymulacji żołądka w niniejszym badaniu były: • niedrożność mechaniczna przewodu pokarmowego; • krwawienie z przewodu pokarmowego; • ciąża; • rozrusznik serca i zaburzenia rytmu serca; • współistniejąca kamica żółciowa lub nerkowa; • brak technicznych możliwości wprowadzenia sondy stymulującej do żołądka (spowodowany przez przeszkody anatomiczne, uchyłek przełyku lub brak współpracy ze strony pacjenta). W badaniach u naszych chorych nie obserwowano żadnych objawów niepożądanych ani powikłań po dokonaniu korekty położenia sondy [147]. Opisywane w piśmiennictwie uczucie mrowienia, pojedyncze niekontrolowane skurcze mięśni brzucha, objawy zgagi były związane z nieprawidłowym położeniem lub dyslokacją sondy oraz zbyt wysoką amplitudą stosowanego prądu [148, 149, 150]. Stymulację prowadzono co 8 godz. przez okres 3 godz. zawsze z równoległą rejestracją EKG do czasu zmniejszenia się zalegania żołądkowego poniżej 300 ml/dobę. Następnie stopniowo włączano dietę doustną, nie przerywając stymulacji przez okres 2 godz. po każdym posiłku (tj. o godzinie 830, 1100, 1400 i 1730) oraz przed snem o godz. 2200. Ten model stymulacji utrzymywano do czasu całkowitego ustąpienia zalegania żołądkowego. W przypadku powrotu zalegania w kolejnej dobie stymulację kontynuowano do dnia, w którym pacjent spożył dietę obejmującą pełne zapotrzebowanie kaloryczne, bez wystąpienia objawów zalegania żołądkowego. Badania przeprowadzono po uzyskaniu zgody na realizację wydaną przez Komisję Bioetyczną Uniwersytetu Jagiellońskiego w Krakowie. 4.2.2. Ocena objawów klinicznych, opróżniania i czynności mioelektrycznej żołądka Aby ocenić skuteczność leczenia opóźnionego opróżniania żołądkowego w obu badanych grupach chorych, poddano analizie następujące parametry: – objawy kliniczne; – objętość zalegania żołądkowego w kolejnych dobach; – okres czasu od momentu rozpoczęcia leczenia do włączenia pełnokalorycznej diety doustnej; – czas hospitalizacji; – opróżnianie żołądkowe; – zmiany w czynności mioelektrycznej żołądka. W ocenie występowania i nasilenia objawów klinicznych uwzględniono trzy typowe skargi chorych oraz wzięto pod uwagę dwa najczęstsze objawy przedmiotowe, oceniając je w skali od 1 do 3 punktów. Rodzaj i zasady klasyfi kacji poszczególnych objawów przedstawiono w tabeli 12. Objętość zalegania żołądkowego oceniano w odstępach dwunastogodzinnych i mierzono ilości (oceniane w mililitrach) odsysanej treści żołądkowej. Uwzględniano także objętość treści z wymiotów, jeśli takie miały miejsce. Kolejnym analizowanym parametrem oceniającym skuteczność gastrostymulacji był czas upływający od momentu wdrożenia stymulacji do ustąpienia zalegania żołądkowe- go i podjęcia przez żołądek prawidłowej funkcji umożliwiającej zadowalającą tolerancję pełnokalorycznej diety doustnej. Tabela 12 Skala dolegliwości podmiotowych i przedmiotowych OBJAWY PODMIOTOWE Wymioty Ból w nadbrzuszu Pasaż gazów Osłuchiwanie perystaltyki Wzdęcie 0 brak brak swobodne odchodzenie gazów 1 nudności po posiłku dyskomfort w nadbrzuszu kresowo lub po posiłku wzdęcie brzucha bez utrudnienia odchodzenia gazów 2 wymioty tylko przy zakładaniu sondy lub po posiłku stałe rozpieranie w nadbrzuszu i/lub zgaga wzdęcie brzucha z utrudnionym, rzadkim odchodzeniem gazów OBJAWY PRZEDMIOTOWE pojedyncze prawidłowa leniwa przelewania brak niewielkie mierne 3 wymioty kilkakrotnie na dobę przy diecie ścisłej ból w nadbrzuszu bolesne wzdęcie całej jamy brzusznej z zatrzymaniem gazów cisza silne W obu grupach wdrożono postępowanie zachowawcze obejmujące okresowe lub stałe odbarczanie żołądka, całkowite żywienie pozajelitowe z prowadzeniem bilansu gospodarki wodno-elektrolitowej oraz włączenie leków prokinetycznych. Zapotrzebowanie kaloryczne obliczano na podstawie przyjętych standardów, opierających się na masie ciała pacjenta, rozległości zabiegu operacyjnego i stanie metabolicznym organizmu [122]. Równocześnie z ustępowaniem objawów stopniowo rozszerzano dietę doustną. W grupie A standardowe postępowanie uzupełniono o włączenie czasowego rozrusznika żołądka. Niezwykle istotnym czynnikiem w ocenie skuteczności działania oraz przydatności klinicznej nowej metody leczniczej jest czas hospitalizacji. Ten objektywny parametr w sposób niezależny daje wgląd zarówno w efektywność kliniczną, jak i ekonomiczną metody. W tym badaniu oceniano (mierząc w dobach) czas od dnia operacji do wypisu z kliniki. Opróżnianie żołądka z płynów mierzono z wykorzystaniem metody ultrasonografi cz- nej, przed włączeniem i w trakcie stymulacji w odstępach dziesięciominutowych, przez okres 90 min. Badania przeprowadzono przy łóżku chorego w celu utrzymania kom fortu prowadzonej opieki. Oceniając objętość żołądka, wykonywano pomiar średnicy części przedodźwiernikowej w ustalonej niezmiennej płaszczyźnie aortalno-krezkowej, tzn. zawierającej podłużny przekrój aorty z uwidocznionym odejściem pnia trzewnego. Do wykonania badania użyto aparatu USG firmy Hitachi – EUB 555. Badanie wykonywano sondą Convex – 5 MHz. Jako posiłku testowego użyto odżywki o standardowym zbilansowanym składzie białkowo-energetycznym o niskiej osmotyczności (objętość 200 ml, Nutridrink, Ovita-Nutritia). Powierzchnię przekroju antrum obliczano za pomocą oprogramowania zintegrowanego z aparatem USG. Równocześnie wykorzystując technikę ultrasonografi i trójwymiarowej (3D), oceniano czas relaksacji zwieracza odźwiernikowego, który determinuje czas opróżniania żołądka i zależny jest głównie od zaburzenia równowagi współczulno-przywspółczulnej spowodowanej nadmiernym napięciem czynności sympatycznej. W trakcie prowadzonych badań u chorych kontrolowano czas opróżniania żołądkowego z płynów. Badanie to przeprowadzono przed włą- czeniem stymulacji oraz w czasie jej trwania w celu oceny poprawy czynności propulsywnej żołądka. Kolejnym kluczowym parametrem do oceny wyników proponowanego leczenia była czynność mioelektryczna żołądka mierzona za pomocą systemu DigitraperEGG (firmy SYNECTICS Sweden) z ukła- dem trzech elektrod skórnych (rycina 19A) oraz stacjonarnego wielofunkcyjnego systemu do pomiaru czynności przewodu pokarmowego Polygraf ID (firmy Medtronic, MS, USA) (rycina 19B). Elektrogastro- Rycina 19. A. System DigitraperEGG (fi rmy SYNECTICS Sweden) do pomiaru czyn- ności mioelektrycznej żołądka. B. Wielofunkcyjny system do pomiaru czynności mioelektrycznej żołądka Polygraf ID (firmy Medtronic, MS, USA) grafia (EGG) przezskórna jest nieinwazyjną metodą pomiaru podstawowego rytmu elektrycznego żołądka, zwanego falą wolną [151, 152, 153]. Jak wykazano, dysrytmia fal wolnych związana jest z zaburzeniem prawidłowej funkcji motorycznej [154]. Ze względu na grubą warstwę mięśniową i lokalizację w mniej więcej stałym położeniu w odniesieniu do przedniej ściany jamy brzusznej żołądek jest jedynym organem przewodu pokarmowego, którego przezskórne badanie czynności mioelektrycznej znalazło odzwierciedlanie w badaniach klinicznych. Pomiar czynności mioelektrycznej żołądka w systemie DigitraperEGG odbywał się za pomocą dwóch badających elektrod skórnych, umocowanych jak najbliżej żołądka w osi części przedodźwiernikowej, gdzie amplituda fali wolnej jest najwyższa. Trzecia elektroda była elektrodą referencyjną. Przed umocowaniem elektrod lokalizowano antrum za pomocą badania ultrasonograficznego. Pozwoliło to na klasyczne ułożenie elektrod w sposób następujący: pierwszą elektrodę badającą umiejscawia się w połowie odległości między wyrostkiem mieczykowatym i pępkiem, a drugą w połowie odległości tej pierwszej i lewego łuku żebrowego. Pomiaru czynności mioelektrycznej żołądka w systemie Polygraf ID-EGG dokonywano przy użyciu systemu pięciu elektrod. Cztery elektrody badające rozmieszczone były nad trzonem i w antrum, na planie zbierania najsilniejszego sygnału, analogicznym do elektrod systemu DigitraperEGG. Piąta elektroda to elektroda referencyjna umieszczona na powłokach jamy brzusznej bocznie do poprzednich. System ten pozwala na dokładniejszą ocenę, odzwierciedlając oprócz zbiorczej czynności mioelektrycznej także synchronizację rozchodzenia się potencjałów wzdłuż ściany żołądka. W celu zmniejszenia oporu pomiędzy skórą a elektrodą użyto elektrolitowego żelu do elektrokardiografii. W czasie jednego zapisu trwającego dwa razy po 60 min pacjent pozostawał w pozycji leżącej, na plecach, w celu wyeliminowania napięcia mięśni brzucha, które mogą powodować zaburzenia pomiaru. Badanie wykonywano przed, w czasie i w pierwszej dobie po rozpoczęciu elektrostymulacji żołądka. Po wykonaniu analizy widmowej oceniano częstotliwość fali wolnej i amplitudę mocy sygnału. Za prawidłowe wartości przyjęto częstotliwość fali wolnej wynoszącą 2–4 cykle/min (c.p.m.), wartości 0,5–2 c.p.m. traktowano jako bradygastrię, a 4–9 c.p.m. jako tachygastrię [155, 156]. Pozostałe wartości odrzucano, traktując je jako artefakty (skurcze mięśni brzucha, przepony, interpozycję poprzecznicy lub rytm elektryczny dwunastnicy). 4.2.3. Analiza statystyczna wyników Po zakończeniu badań przeprowadzono analizę statystyczną uzyskanych wyników pod kątem znamienności różnic pomiędzy badanymi grupami w zakresie kontrolowanych parametrów. Zebrany materiał opisano w tekście i w postaci rycin zawierających miary położenia i rozkładu: • x – średnia arytmetyczna; • SD – odchylenie standardowe; • min – najmniejsza obserwowana wartość; • max – największa obserwowana wartość; • n – liczebność grup; • % – częstość wystąpienia. Cechy mierzalne i dane ilościowe poddano analizie statystycznej, stosując elementy statystyki opisowej: średnią statystyczną i odchylenie standardowe. Podawano także zakres wartości. Dane jakościowe oceniono poprzez liczebność i odpowiadające im odsetki. Wyniki opracowano, opierając się na teście T-studenta (Manna-Whitneya i Kruskal-Wallisa) dla małych grup badawczych. Charakteryzując zależności grupowe dla poszczególnych parametrów, oceniano różnice statystyczne na dwóch poziomach, przyjmując poziom istotności p < 0,05 za znamienny, a p < 0,01 za wysoce znamienny. 4.3. Wyniki 4.3.1. Dynamika zmian obrazu klinicznego Już w czasie pierwszej stymulacji u większości pacjentów w grupie A stwierdzono istotną poprawę subiektywną, poprawę w badaniu przedmiotowym oraz w badaniu elektrogastrograficznym. Po 30 min stymulacji pacjenci podawali ustąpienie lub znaczne zmniejszenie nudności i uczucia rozpierania lub dyskomfortu w nadbrzuszu. Część pacjentów zgłaszała uczucie wzmożonej perystaltyki i odejście gazów. U pacjentów z wyłonionym sztucznym odbytem na powłokach jamy brzusznej odchodzenie gazów można było obiektywnie potwierdzić, obserwując rozdęcie worka stomijnego. W badaniu fizykalnym osłuchiwaniem stwierdzano wzmożoną perystaltykę, a u pacjentów z niedrożnością porażenną jelit obserwowano zmniejszenie wzdęcia brzucha. Objawy kliniczne W obu badanych grupach oceniano objawy podmiotowe i przedmiotowe na podstawie przedstawionej wyżej skali punktowej. W dniu przystąpienia do badań średnia wartość skali objawów była zbliżona i wyniosła 6,67 dla grupy A i 6,1 dla grupy B. Już w następnym dniu można zauważyć zdecydowaną różnicę pomiędzy grupami. Różnica statystyczna pomiędzy grupami osiągnęła znamienną istotność statystyczną i wyniosła p < 0,05. W grupie A doszło do prawie całkowitego zmniejszenia objawów w drugim dniu po włączeniu elektrostymulacji, podczas gdy w grupie B nie uległy one istotnej zmianie. W trzecim dniu dolegliwości uległy zmniejszeniu również w grupie B, lecz dopiero po 7 dniach osiągnęły one wartość zbliżoną do tej, jaką uzyskano w grupie A już w następnym dniu. Średnią wyliczoną ze skali objawów podmiotowych i przedmiotowych ocenianych przed stymulacją i w jej kolejnych dniach (tj. w 1., 3. i 7. dniu badań) w obu grupach przedstawiono na rycinie 22. W zapisie EKG nie stwierdzano zmian w zakresie rytmu serca ani zniekształceń załamków. Ze względu na zmniejszenie dolegliwości w kolejnych dobach po włączeniu elektrostymulacji zaobserwowano zmniejszenie zapotrzebowania na leki przeciwbólowe w grupie A w porównaniu z pacjentami z grupy B. Objętość zalegania żołądkowego w kolejnych dobach W ciągu kolejnych dni obserwowano zdecydowany spadek zalegania żołądkowe- go u pacjentów z włączonym czasowym stymulatorem żołądkowym (rycina 20). Dla Rycina 20. Objawy podmiotowe i przedmiotowe wg skali gastroparezy w kolejnych 0, 1., 3. i 7. dniu w grupie A i w grupie B. Odcinkami pionowymi oznaczono odchylenie standardowe, *oznacza znamienność statystyczną p < 0,05 lepszego prześledzenia tego procesu objętość zalegającej treści żołądkowej mierzono w okresach dwunastogodzinnych. Już po pierwszych dwóch okresach stymulacji w grupie A stwierdzono znamienne statystycznie zmniejszenie zalegania (p < 0,05) do 33% wartości początkowej, osiągając średnią wartość 154 ml w kolejnej dobie. Umożliwiło to włączenie płynnej diety doustnej. W porównaniu z tymi wartościami w grupie B nie nastąpił w kolejnej dobie znaczący spadek zalegania żołądkowego. W grupie A po trzech dobach prowadzenia elektrostymulacji u 17 pacjentów żołądek podjął samodzielną funkcję motoryczną, przy obniżeniu średniej objętości zalegania w całej grupie do 32 ml. Równocześnie w grupie B, w której utrzymano postępowanie zachowawcze, objętość zalegania była dziesięciokrotnie większa. Znamienność różnic pomiędzy badanymi grupami osiągnęła wysoką istotność statystyczną (p < 0,01). Okres do włączenia pełnokalorycznej diety doustnej Powrót czynności motorycznej żołądka po stymulacji umożliwił włączenie diety doustnej. W pierwszej dobie po rozpoczętej elektrostymulacji wprowadzenie diety doustnej pozwoliło na pokrycie prawie 1/3 dobowego zapotrzebowania kalorycznego (rycina 21). Rycina 21. Zaleganie żołądkowe w grupie A po włączeniu stymulacji i w odpowiednim okresie kontrolnym w grupie B. Odcinkami pionowymi oznaczono odchylenie standardowe, *oznacza znamienność statystyczną p < 0,05 Ilość przyjmowanych doustnie kalorii przez pacjentów w grupie A wzrastała sukcesywnie, osiągając w piątej dobie 100%, to znaczy każdy pacjent był w stanie zjeść pełną należną rację żywieniową bez wystąpienia nudności, wymiotów czy innych dolegliwości związanych z retencją treści żołądkowej. Było to równoznaczne z wyłącze- niem hiperalimentacji prowadzonej z użyciem preparatów do żywienia pozajelitowego. U części pacjentów ze względu na nawrót zalegania żołądkowego utrzymano stymulację przy prowadzonym żywieniu doustnym zgodnie ze schematem przedstawionym powy- żej. Maksymalny okres utrzymania rozrusznika żołądka wyniósł siedem dni. W grupie B natomiast średnia ilość przyjmowanych doustnie kalorii nieznacznie przekroczyła połowę należnego zapotrzebowania kalorycznego. Część pacjentów z tej grupy przyjmowała żywienie pozajelitowe do dziewiątej doby. Różnice pomiędzy grupami, dotyczące ilości przyjmowanych kalorii drogą doustną, były znamienne statystycznie, osiągając wysoką istotność p < 0,01. W czasie prowadzonych badań zaobserwowano również zmniejszenie zapotrzebowania na insulinę, co związane było z opanowaniem wahań glikemii. Wynikało to z możliwości przyjmowania przez pacjentów pełnokalorycznych posiłków doustnie w określonych godzinach z wyłączeniem niefizjologicznego, hiperosmolarnego żywienia pozajelitowego. Rycina 22. Pokrycie dobowego zapotrzebowania kalorycznego w żywieniu doustnym w kolejnych dobach, poczynając od włączenia stymulacji w grupie A i w analogicznym okresie kontrolnym w grupie B. Odcinkami pionowymi oznaczono odchylenie standardowe, *oznacza znamienność statystyczną p < 0,05 Czas hospitalizacji Wcześniejsze włączenie żywienia doustnego oraz uzyskanie pełnokalorycznego pokrycia zapotrzebowania dobowego drogą doustną, szybsze wyrównanie metaboliczne, jak również ustąpienie objawów klinicznych pozwoliło na wcześniejszą rehabilitację i powrót chorych do pełnej samodzielności w zakresie podstawowych codziennych czynności życiowych. Wszyscy chorzy przy wypisie z oddziału spełniali ogólnie przy- jęte jednolite kryteria: – pacjent nie zgłasza dolegliwości bólowych przy całkowitym odstawieniu leków przeciwbólowych II i III grupy oraz niesterydowych leków przeciwzapalnych na stałe; – pacjent przyjmuje 3 duże posiłki bez nudności lub innych poważnych objawów dyspeptycznych lub alternatywnie w kilku mniejszych objętościowo posiłkach przyjmuje dobowe pokrycie białkowo-kaloryczne; – pacjent oddaje stolec bez konieczności stałej stymulacji farmakologicznej, osmotycznej czy mechanicznej; – brak innych objawów lub cech klinicznych mogących stanowić ryzyko zdrowotne po wypisie; – wszystkie kryteria muszą być spełnione. Porównując czas od zabiegu do wypisu z kliniki, stwierdzono znamienną różnicę pomiędzy badanymi grupami (p < 0,05). Czas ten wyniósł średnio w grupie A 16 ± 6,2 dni, natomiast w grupie B 25 ± 12,7 dni. Parametr ten kształtował się różnie, w zależności od rodzaju zabiegu operacyjnego. Największą różnicę zaobserwowano u chorych operowanych z powodu patologii trzustki, mniejszą natomiast przy mniej rozległych zabiegach. Dokładna analiza ze względu na rodzaj operacji nie wykazała zmian istotnych statystycznie ze względu na liczebność podgrup. 4.3.2. Wpływ elektrostymulacji na opróżnianie żołądkowe Badania wykonano u 22 pacjentów z grupy A i 25 pacjentów z grupy B. Ze względu na znaczne wzdęcie jamy brzusznej intepretacja obrazu USG u pozostałych pacjentów była utrudniona. Wyniki te z powodu dużego marginesu błędu odrzucono. Średnia powierzchnia przekroju antrum w badanej grupie pacjentów z gastroparezą przed rozpo- częciem elektrostymulacji wyniosła 3,9 ± 0,2 cm, podczas gdy w grupie kontrolnej 3,7 ± 0,4 cm. Wartość ta może wskazywać na rezydualną objętość zalegania żołądkowego, pomimo iż pacjenci pozostawali na restrykcyjnej diecie „nil per os” od co najmniej 12 godz., a ponadto mieli prowadzone rutynowe odbarczanie żołądka za pomocą sondy 2 razy dziennie. Po podaniu pokarmu płynnego średnica antrum wzrosła średnio do 5,3 ± 0,9 cm, ale już po 20 min od rozpoczęcia stymulacji powróciła do wartości wyjściowej 3,9 ± 0,8 cm, a w czasie kolejnych 50 min stymulacji uległa dalszemu zmniejszeniu do 3,4 ± 0,5 cm, co świadczy o całkowitym opróżnieniu żołądka (tabela 13). Tabela 13 Pole przekroju antrum w płaszczyźnie aortalno-krezkowej przed i po podaniu testowego posiłku standardowego mierzone w cm2 w dziesięciominutowych odstępach czasu CZAS Na czczo Po podaniu posiłku 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 GRUPA A 3,9 ± 0,2 5,3 ± 0,9 5,1 ± 1,1 4,6 ± 1,0 3,9 ± 0,8 3,7 ± 0,5 3,5 ± 0,5 3,5 ± 0,4 3,4 ± 0,6 3,4 ± 0,4 3,3 ± 0,2 GRUPA B 3,7 ± 0,3 4,8 ± 1,0 4,9 ± 1,2 4,7 ± 1,1 4,7 ± 1,1 4,5 ± 0,9 4,5 ± 0,9 4,6 ± 0,1 4,5 ± 0,8 4,2 ± 0,11 4,2 ± 0,9 Równocześnie w tych samych warunkach, lecz bez zastosowania elektrostymulacji, w grupie kontrolnej po podaniu posiłku standardowego powierzchnia antrum wyniosła 4,8 ± 1,0 cm, aby po 20 min zmniejszyć się średnio do 4,7 ± 1,1 cm (NS). Do końca obserwacji, to jest po 90 min od podania posiłku wartość powierzchni przekroju uległa stopniowemu zmniejszeniu średnio do zaledwie 4,2 ± 0,9 cm. W badaniu ultrasonograficznym z rekonstrukcją 3D stwierdzono, że okres relaksacji odźwiernika był dwukrotnie dłuższy u pacjentów po stymulacji w porównaniu z okresem przed włączeniam stymulacji (rycina 23). Rycina 23. Obraz USG 3D odźwiernika w trakcie czynnościowego skurczu przed stymulacją (A) i relaksacji w czasie stymulacji (B) Należy wspomnieć, iż pacjentom w grupie kontrolnej po podaniu posiłku standardowego towarzyszyły nudności, podczas gdy w grupie poddanej elektrostymulacji takie objawy nie występowały. 4.3.3. Wpływ elektrostymulacji na czynność mioelektryczną żołądka Analiza częstotliwościowa badania elektrogastrografi cznego wykazała normalizację bradygastrii fali wolnej do wartości prawidłowych, czyli 3 cykli/min już w czasie pierwszej stymulacji. Przykładowe zapisy EGG z porównaniem częstotliwości w zakresie naj- większej mocy sygnału przed i w czasie stymulacji przedstawiono na rycinie 24. Na rycinie 25 przedstawiono średnią częstotliwość fali wolnej w zakresie brady-, normo- i tachygastrii w grupie A, przed i w czasie pierwszej stymulacji. Zapis elektrogastrograficzny przed włączeniem stymulacji wykazywał głębokie zaburzenia czynności mioelektrycznej żołądka. Prawidłowy rytm fali wolnej był obecny w około 40% czasu zapisu, a dominowało zwolnienie rytmu poniżej 2 cykli/min, czyli bradygastria. Obserwowane wartości normogastrii były dwukrotnie niższe od wartości prawidłowych odnoszonych do norm stosownych do płci i wieku. W ciągu pierwszych 60 min stymulacji stwierdzono normalizację częstości fali wolnej do zakresu częstotliwości prawidłowych, wynoszących średnio ponad 82% czasu rejestracji. Jednocześnie stopniowemu wzrosto- Rycina 24. Analiza częstotliwościowa zapisu fali wolnej w EGG. A. Pacjent K.Z. (grupa A) przed i w czasie pierwszej stymulacji. W oknie po lewej stronie widoczna silna bradygastria. W oknie po prawej stronie widać normalizację IGF do 3 cykli/min (kolor czerwony) po 18 min stymulacji. B. Pacjent N.C. (grupa A) przed i w czasie pierwszej stymulacji. Widoczna tylko niewielka okresowa normalizacja IGF. C. Pacjent T.S. (grupa B), badania przed i po podaniu 100 mg metoklopramidu i.v. Brak istotnych zmian w zapisie EGG Rycina 25. Normalizacja częstotliwości fali wolnej po stymulacji. Znamienność statystyczna dla normo- i tachygastrii p < 0,05 wi ulegała amplituda sygnału pośrednio mogąca świadczyć o wzroście siły skurczów mechanicznych warstwy mięśniowej żołądka (rycina 26). Po 45 min stymulacji przekroczyła ona dwukrotnie wartości wyjściowe. Wzrost mocy sygnału, który wystąpił u wszystkich pacjentów, był wysoce istotny statystycznie ze znamiennością współczynnika p < 0,01. Amplitudowo-częstotliwościowa analiza furierowska zapisu EGG z czterech odprowadzeń wykazała rozległe zaburzenia dysrytmiczne oraz całkowity brak koordynacji rozchodzenia się pobudzenia, związany z powstaniem autonomicznych rozruszników ektopicznych w różnych częściach żołądka. Na rycinie 26A przedstawiono zapis EGG pacjenta z zaburzeniami czynności mioelektrycznej o typie gastroparezy odpowiadającej klinicznej skali objawów pierwszego stopnia. Zapis na czczo wykazywał dominację rytmu o typie bradygastrii, która uległa niewielkiej normalizacji po podaniu posiłku. Analiza całkowitego spektrum wykazała również niewielki wzrost amplitudy sygnału po posiłku, szczególnie rejestrowalny z czwartej elektrody znad dystalnego antrum. Rycina 26B przedstawia zapis EGG pacjenta ze średnio nasiloną gastroparezą drugiego stopnia. W zapisie stwierdzamy całkowity brak koordynacji czynności mioelektrycznej. Wyraźne jest także obniżenie amplitudy sygnału, świadczące o osłabieniu czynności skurczowej. Najgłębsze zaburzenia stwierdzamy w zapisie wykonanym u pacjenta z zaawansowaną gastroparezą trzeciego stopnia z olbrzymią gastrektazją (rycina 26C). Widoczny jest praktyczny brak częstotliwości odpowiadającej czynności mioelektrycznej żołądka. Amplituda sygnału po posiłku uległa wyraźnemu osłabieniu, co związane jest z dalszym pogłębieniem się rozstrzeni żołądka, zmniejszeniem grubości ściany i zwiększeniem odległości pomiędzy włóknami mięśniowymi. U dwóch pacjentów, u których przed włączeniem stymulacji w badaniu kontrastowym żołądka rozpoznano rozstrzeń żołądka, po tygodniu od rozpoczęcia stymulacji w kontrolnym badaniu radiologicznym stwierdzono zmniejszenie wielkości żołądka. Pacjenci ci wymagali najdłuższego okresu stymulacji wynoszącego 6 i 7 dni. Również w ciągu pierwszych 2 dni stymulacji zwiększono u nich amplitudę impulsów ze standardowych 3 do 4 mA. U żadnego z badanych pacjentów nie stwierdzono objawów ubocznych, związanych ze stymulacją przy prawidłowo położonej sondzie i właściwie prowadzonej stymulacji. Nieprzyjemne dolegliwości powstawały w przypadku, gdy sonda uległa zagięciu przy wprowadzaniu do żołądka i jedna lub obie elektrody znajdowały się w przełyku lub we 71 Rycina 26. Analiza amplitudowo-częstotliwościowa zapisu fali wolnej w EGG. A. Zaburzenia o typie łagodnej gastroparezy I stopnia. B. Średnio zaawansowane zmiany czynności mioelektrycznej. C. Zaawansowana gastropareza z olbrzymią rozstrzenią żołądka 72 Rycina 27. Amplituda sygnału czynności mioelektrycznej w grupie A po włączeniu stymulacji. Odcinkami pionowymi oznaczono odchylenie standardowe, *oznacza znamienność statystyczną p < 0,05 Rycina 28. Czas stymulacji w dniach, konieczny do podjęcia samodzielnej pracy przez żołądek wpuście. Wynika to z faktu, że błona śluzowa przełyku w przeciwieństwie do żołądka jest dobrze unerwiona czuciowo. Podobnie było w przypadku, gdy sonda uległa samoistnej dyslokacji lub przemieszczeniu w następstwie przypadkowego podciągnięcia jej przez pacjenta. W takim przypadku chorzy zgłaszali uczucie pieczenia za mostkiem lub w nadbrzuszu, uczucie goryczy w ustach czy uderzenia w klatce piersiowej. Dolegliwości te pojawiały się już przy amplitudzie impulsu wynoszącej 0,5 mA, a przy wartościach powyżej 2 mA dolegliwości zmieniały charakter na bólowy. Po repozycji sondy dolegliwości zawsze ustępowały. U żadnego z pacjentów nie stwierdzono zaburzeń pracy serca. Nie zaobserwowano również zmian zapalnych gardła czy przełyku związanych z przedłużonym, kilkudniowym utrzymywaniem sondy do stymulacji. Badanie elektrogastrograficzne przeprowadzono w obu grupach w pierwszym dniu po włączeniu do badań i porównywano z zapisem uzyskanym w kolejnym, drugim dniu obserwacji. W grupie A odpowiadało to badaniu przed pierwszą stymulacją oraz w drugim dniu – po trzech stymulacjach. Zapis elektrogastrograficzny, podobnie jak objętość zalegania żołądkowego, nie uległ istotnej zmianie u pacjentów w grupie B zarówno w zakresie częstotliwości fali wolnej, jak i mocy sygnału. Natomiast w grupie poddanej elektrostymulacji nastąpiło istotne wyrównanie częstotliwości fali wolnej do normogastrii z 43,9 do 74,5% czasu zapisu (p < 0,01). Równocześnie uległa zwiększeniu moc sygnału na czczo średnio o 68%. Zapis uzyskany w kolejnym dniu w porównaniu z badaniem wykonanym w czasie stymulacji ukazuje gorsze niż poprzednio wartości. Można jednak wyraźnie zaobserwować utrzymywanie się efektu stymulacji przez okres kolejnych 8 godz. po jej zakończeniu (rycina 27). Jak wcześniej wspomniano, stymulację prowadzono do czasu zmniejszenia zalegania żołądkowego i ustąpienia dolegliwości. Jednak przy próbie włączenia żywienia doustnego u części pacjentów powracały objawy retencji treści żołądkowej. Liczba dni, przez które prowadzono stymulację żołądka do czasu podjęcia przez niego samodzielnej wydolnej pracy, przedstawiono na rycinie 28. U czterech spośród pięciu pacjentów, u których zastosowano jednodniową stymulację, wystarczające okazało się jedynie jednokrotne włączenie rozrusznika żołądkowego na okres 3 godz. 5. OMÓWIENIE WYNIKÓW I DYSKUSJA Do badań doświadczalnych wybrano model czynnościowego porażenia żołądka indukowanego wazopresyną. Model ten stworzono pierwotnie w celu badania gastroparezy optokinetycznej. Mechanizmy działania wazopresyny na motorykę żołądka są wielokierunkowe. Gastropareza indukowana wazopresyną charakteryzuje się wzrostem tonusu żołądka i zahamowaniem skurczowej czynności fazowej oraz wzrostem częstotliwości fali wolnej tachygastrii i powstaje w mechanizmie niezależnym od prostaglandyn i tlenku azotu [157]. Działanie wazopresyny nie wydaje się również zależne od jonów wapniowych oraz nie ma chyba charakteru niedokrwiennego. Działanie wazopresyny jest odwracalne i ma charakter obwodowy, zachodzi najprawdopodobniej poprzez bezpo- średnie lub pośrednie hamowanie uwalniania acetylocholiny w obrębie żołądka poprzez działanie na układ nerwowy przewodu pokarmowego (Enteric Nervous System – ENS). Możliwość wywołania gastroparezy należy brać pod uwagę u pacjentów w przypadku leczenia krwawienia z przewodu pokarmowego przy użyciu analogów wazopresyny. Jak wykazano w badaniach doświadczalnych i klinicznych, stymulacja elektryczna żołądka powoduje zarówno poprawę czynności mioelektrycznej, motorycznej, jak i ustąpienie objawów gastroparezy. Najbardziej efektywny w modelu doświadczalnym okazał się typ stymulacji o częstotliwości większej od głównego rozrusznika żołądka. Zastosowanie tych parametrów do badań klinicznych dało dobre wyniki, prowadząc do ustąpienia objawów gastroparezy. Wyniki badań pozostają w zgodności z innymi pracami, w których obserwowano skuteczność stymulacji w przywróceniu prawidłowej czynności mioelektrycznej żołąd- ka u psów z gastroparezą wywołaną przez podanie wazopresyny [158]. Symulacja zapobiegała również powstaniu nudności i wymiotów. W przeprowadzonych badaniach doświadczalnych stymulacja elektryczna powodowała regulację częstotliwości fali wolnej w kierunku normogastrii przy towarzyszącym znacznym wzroście amplitudy sygnału. Na podstawie wzrostu indeksu motorycznego w badaniach manometrycznych można wnioskować o poprawie czynności prokinetycznej. Niezwykle istotna jest obserwacja, że efekt jednorazowej stymulacji utrzymywał się na stałe po jej zakończeniu. Sugeruje to odwracalność patologicznych mechanizmów porażennych i pozwala mieć nadzieję, że dysrytmię żołądkową można leczyć przez zastosowanie krótkotrwałej stymulacji ze- wnętrznej. W badaniach doświadczalnych stwierdzono, że istnieje różnica w rezultacie działania stymulacji w zależności od położenia elektrod. Tak więc stymulacja bliższej części żołądka powoduje wzrost aktywności dośrodkowej błędnej wraz z wywołaniem odruchu przejściowej relaksacji. Natomiast stymulacja dystalnej części żołądka nie prowadzi do wzrostu ciśnienia podstawowego w żołądku. Skutki stymulacji są także zależne od zastosowanej wartości bodźca. Elektrostymulacja żołądka jest atrakcyjną, lecz stosunkowo mało znaną metodą leczenia gastroparezy [159]. Do jej zalet należą: duża skuteczność, niski koszt leczenia oraz brak ogólnych i miejscowych działań ubocznych. Atrakcyjność tej metody podkre- śla fakt, iż główną alternatywą leczenia gastroparezy opornej na farmakoterapię, czyli tzw. pooperacyjnego zespołu gastroparetycznego (PGS), jest wytworzenie jejunostomii lub całkowita resekcja żołądka, najlepiej z zespoleniem przełykowo-żołądkowym typu Roux-Y. Zabieg resekcyjny daje dobre rezultaty [135], jest jednak okaleczający dla pacjenta i pociąga za sobą ryzyko wystąpienia wtórnych zaburzeń zarówno czynności motorycznej, jak i wydzielniczej oraz metabolicznej [99]. Przedstawione wyniki badań stanowią dowód użyteczności klinicznej elektrostymulacji żołądka. Włączenie sztucznego rozrusznika w badanej grupie chorych powodowało zmniejszenie objawów i zalegania żołądkowego u wszystkich pacjentów. U większości z nich znaczący efekt był już widoczny po pierwszej stymulacji. Równocześnie w grupie kontrolnej poddanej jedynie farmakoterapii nie nastąpiła w tym samym okresie zauwa- żalna poprawa (rycina 10 i 12). Stymulator użyty w badaniach został skonstruowany i wykonany we współpracy z Instytutem Technologii Elektronowych w Krakowie. Zasilanie urządzenia zapewnia akumulator o stałym napięciu 6 V, wystarczający do ciągłej stymulacji przez okres 6 godz. Impulsy elektryczne generowano po zaprogramowaniu charakterystyki prądu, z możliwością szerokiego doboru parametrów. Stymulator okazał się łatwy w użyciu i bezpieczny. U żadnego z pacjentów poddanych stymulacji nie stwierdzono objawów ubocznych ani zdarzeń niepożądanych. Do stymulacji używano sondy pokrytej silikonem, o średnicy 1 mm, z dwoma elektrodami antymonowymi odpornymi na korozję. Elektrody ulokowane były w odległości 5 cm od siebie. Sondę pokrytą żelem lignokai- nowym zakładano przez nos do żołądka na głębokość 50–60 cm, w zależności od cech konstytucjonalnych pacjenta. Nie zanotowano problemów z zakładaniem sondy i jej lokalizacją w żołądku w ocenie personelu medycznego. W ocenie chorych sonda była dobrze tolerowana. Należy pamiętać, że pooperacyjne zaburzenia motoryki przewodu pokarmowego trwające przez okres 3–5 dni są zjawiskiem fizjologicznym. Zbyt forsowne ich przełamywanie może prowadzić do nasilenia zaburzeń motorycznych i w konsekwencji nasilać ryzyko septycznych powikłań wewnątrzbrzusznych. Znacznie lepszy rezultat elektrostymulacji śródżołądkowej, w porównaniu z innymi wynikami przedstawianymi w piśmiennictwie [160–167], wynika prawdopodobnie głównie ze zróżnicowania grup leczonych chorych. W przypadku pooperacyjnego po- rażenia żołądka zaburzenia motoryki żołądka są krótkotrwałe i wynikają z odruchowego hamowania motoryki, z równoczesnym powstawaniem ektopicznych rozruszników w żołądku, czego wyrazem są dysrytmie o typie tachygastrii w EGG. Zaburzenia motoryki w gastroparezie cukrzycowej są natomiast utrwalone. W badanej grupie chorych cukrzycę stwierdzono u 21 osób, z czego u 10 (22,22%) u pacjentów w grupie poddanej stymulacji i u 11 (22,91%) pacjentów w grupie kontrolnej. Zmiany czynnościowe u chorych z gastroparezą cukrzycową są skutkiem uszkodzeń morfologicznych nerwów układu autonomicznego, jak również splotów w samej ścianie żołądka. Właśnie z tego po wodu wyniki leczenia są gorsze. Należy tutaj podkreślić znaczenie prognostyczne efektu amplitudowego w elektrostymulacji. Pacjenci z utrwalonymi zaburzeniami opróżniania i z występującą w ich rezultacie rozstrzenią żołądka wymagali przedłużonej stymulacji trwającej nawet do 7 dni. Było to wynikiem dużych zmian morfologicznych, do jakich dochodzi przy powstaniu rozstrzeni żołądka, ale jednocześnie rokuje możliwość odwrócenia zmian porażennych po zastosowaniu stymulacji elektrycznej. W trakcie prowadzonych badań w tej grupie chorych zaobserwowano także zmniejszenie zapotrzebowania na insulinę, co związane było z opanowaniem wahań glikemii. Wynikało to z możliwości przyjmowania przez pacjentów pełnokalorycznych posiłków doustnych w określonych godzinach z wyłączeniem niefizjologicznego, hiperosmolarnego żywienia pozajelitowego. Poprawę czynności mioelektrycznej żołądka po elektrostymulacji zaobserwowano również w badaniu elektrogastrograficznym. Normalizacji ulegała częstotliwość fali wolnej, osiągając dolną granicę wartości prawidłowych. Towarzyszył jej równoczesny wzrost mocy sygnału, podobny do tego, jaki obserwowano w badaniach doświadczalnych, świadczący pośrednio o wzroście amplitudy skurczów mięśniówki. Wykazano ponadto, że poprawa czynności mioelektrycznej utrzymywała się przez okres kilkunastu godzin do momentu wykonania badania kontrolnego EGG przeprowadzonego w następnym dniu. Duże znaczenie prognostyczne ma obserwacja, że gdy po pierwszej sesji elektrostymulacji w EGG zaobserwujemy wzrost amplitudy (wzrost mocy sygnału EGG minimum 1,5 raza), stymulacja będzie skuteczna. Oznacza to, że żołądek podejmie samodzielną funkcję motoryczną już w pierwszej, a najpóźniej w drugiej dobie leczenia. Odwrotnie – brak odpowiedzi amplitudowej sugerował gorsze rokowanie. Najlepsze wyniki stosowania sztucznego rozrusznika uzyskuje się zwykle u pacjentów po małych zabiegach operacyjnych w jamie brzusznej, z krótkotrwałymi i mało nasilonymi objawami gastroparezy. W tych przypadkach wystarcza zwykle kilkakrotne zastosowanie stymulacji w okresach 3-godzinnych. Znacznie dłuższej stymulacji wymagają pacjenci po rozległych zabiegach, szczególnie z eksploracją przestrzeni zaotrzewnowej oraz uszkodzeniem splotów trzewnych układu autonomicznego w czasie limfangiektomii [168]. Zaleganie żołądkowe uległo znacznemu zmniejszeniu po stymulacji zastosowanej u pacjentów w grupie poddanej stymulacji. Poprawa czynności motorycznej żołądka pozwoliła na usunięcie sondy żołądkowej i stopniowe włączenie diety doustnej tak, iż już w 5. dobie wszyscy pacjenci mogli przyjmować pełnokaloryczną dietę doustną. Równocześnie w grupie kontrolnej, poddanej jedynie farmakoterapii, jeszcze w 9. dobie przyjmowany doustnie posiłek pokrywał średnio tylko 81% wymaganego dobowego zapotrzebowania kalorycznego, przy współistnieniu objawów opóźnionego opróżniania u części pacjentów. Konieczne więc było dłuższe utrzymanie żywienia pozajelitowego u chorych w grupie kontrolnej, co – oprócz aspektów medycznych – miało również istotne znacznie ekonomiczne. Jak wynika z własnego doświadczenia klinicznego oraz z doniesień przedstawianych w piśmiennictwie, prawidłowo prowadzona elektrostymulacja śródżołądkowa nie wywołuje żadnych powikłań ani objawów ubocznych [169–174]. W przeprowadzonych badaniach doświadczalnych nie stwierdzono również ubocznych skutków działania stymulacji na ciężarne samice ani ich płody [175]. Od wielu lat podejmowane są, ze zmiennymi wynikami, próby stosowania elektrostymulacji w praktyce klinicznej. Problemy stwarzają trudności dobrania odpowiedniego profilu prądu stymulującego, możliwości swobodnego i bezpiecznego dysponowania jego parametrami oraz sposób ekspozycji mięśniówki żołądka. Stosowano szeroki zakres parametrów stymulacji, zarówno pojedynczych impulsów, jak i salw potencjałów. Podobnie jak w przedstawionych powyżej badaniach, w niemal wszystkich doniesieniach używano prądu o profilu prostokątnym [176–181]. Zakres stosowanych częstotliwości wahał się od 3 do 1200 cykli/min, przy szerokości impulsu od 300 µs do 300 ms i amplitudzie od kilku do kilkunastu miliamperów [182–192]. Jak wykazano, zwiększenie częstości stymulacji pozwala na przełamanie ektopicznych rozruszników żołądka; jakkolwiek w opinii autora niniejszej rozprawy wystarczy wzrost amplitudy. Jednocześnie przy częstotliwości o 10% wyższej od własnej częstotliwości żołądka (Intrinsic Gastric Frequency – IGF) minimalna skuteczna amplituda stymulacji wynosiła 4 mA [193]. Jak wykazano w niniejszej pracy, dalsze nieznaczne zwiększenie częstotliwości do 6 c.p.m. umożliwia redukcję natężenia prądu do 2–3 mA, co przy stymulacji przezśluzówkowej jest szczególnie ważne, zapobiega bowiem powstawaniu objawów ubocznych. Jakkolwiek niemal wszystkie doniesienia z piśmiennictwa przyznają pozytywny wpływ elektrostymulacji na częstotliwość fali wolnej, to opinie na temat jej wpływu na czynność motoryczną żołądka są niespójne, a nawet rozbieżne [194–204]. Jedni autorzy podają niewielkie przyspieszenie opróżniania z pokarmów płynnych, podczas gdy inni obserwują znamienny efekt przyspieszenia do kilkudziesięciu procent czasu opróżniania zarówno z pokarmów płynnych, jak i stałych [205–207]. Jednak we wszystkich badaniach klinicznych, przeprowadzonych na większych grupach pacjentów, zgodnie stwierdzono znamienne zmniejszenie objawów dyspeptycznych po stymulacji. Dobre wyniki, jak podaje większość autorów, daje leczenie krótkotrwałej pooperacyjnej gastroparezy, co potwierdzają prezentowane w niniejszej pracy wyniki [188, 189, 208]. Znacznie gorsze, choć również zadowalające rezultaty, uzyskano w leczeniu długotrwałych, nasilonych zaburzeń opróżniania żołądkowego, obserwowanych w przebiegu chorób metabolicznych, zwłaszcza przebiegających z rozstrzenią żołądka [190, 191]. W tej grupie chorych na pierwsze miejsce wśród czynników etiologicznych wysuwa się porażenie motoryki żołądka w przebiegu długotrwałej, źle kontrolowanej cukrzycy ze współistnie- jącym uszkodzeniem układu autonomicznego. Jak wykazały badania opróżniania żołądkowego z pokarmów stałych metodą scyntygraficzną, łagodna gastropareza jest zjawiskiem częstym i występuje u około połowy pacjentów z cukrzycą [209, 210] i u niemal 40% pacjentów z niezdefiniowanymi dolegliwościami w nadbrzuszu określanymi jako zespół dyspepsji – NUD (Non-Ulcer Dyspepsia) [211, 212]. U chorych z bardzo dokuczliwymi i nasilonymi objawami zwolnienia opróżniania jego zmiany mogą być niewielkie i odwrotnie: u pacjentów z dużym zwolnieniem opróżniania dolegliwości mogą prawie nie występować [213, 214]. Tak więc możemy przyjąć, że u znacznej części pacjentów już przed zabiegiem operacyjnym występowały tego typu objawy, mimo iż nie były istotne klinicznie [99, 215]. U pacjentów z cukrzycą kluczowe znaczenie w zapobieganiu i leczeniu upośledzonego opróżniania żołądkowego ma utrzymanie normoglikemii, a zaburzenia opróżniania żołądkowego utrudniają jej utrzymanie. Zasada ta była ściśle przestrzegana w czasie prowadzonych badań. Przykładem klinicznego zastosowania stymulacji przez elektrody wszczepiane chirurgicznie od strony surowicówki są interesujące wieloośrodkowe badania nad zasto sowaniem stymulatorów żołądkowych u pacjentów z zaawansowaną cukrzycową lub gastroparezą idiopatyczną, przeprowadzone przez grupę GEMS (Gastric Electro-Mechanical Stimulation). Elektrody mocowano w warstwie mięśniowej okolicy krzywizny większej żołądka, na granicy trzonu i części przedodźwiernikowej i łączono z zewnętrznym stymulatorem (Medtronic Model 7424), który w przypadku uzyskania pozytywnego rezultatu po 1–4 tygodniach wszczepiano podskórnie. Zastosowany profi l prądu obejmował parę impulsów podawanych z częstotliwością trzykrotnie przewyższającą prawidłowy rytm własny żołądka. U wszystkich pacjentów uzyskano zmniejszenie nudności i wymiotów w ciągu tygodnia, średnio odpowiednio z 47 i 45 do 2 i 1 epizodów. Równocześnie nie stwierdzono żadnych objawów ubocznych ani powikłań. Czas połowicznego opróżniania z pokarmów płynnych uległ skróceniu o 30%, podczas gdy opróżnianie z pokarmów stałych nie uległo znamiennej poprawie [167, 168]. Choć zastosowanie do stymulacji elektrod podsurowicówkowych wykazuje dużą skuteczność, w przypadku pooperacyjnych gastroparetycznych zaburzeń czynnościowych narażanie pacjenta na kolejny zabieg wszczepiania elektrod na okres kilku dni nie wydaje się uzasadnionym postępowaniem. W tym przypadku, biorąc pod uwagę co najmniej równie wysoką skuteczność, zastosowany mało inwazyjny sposób stymulacji przezśluzówkowej za pomocą sondy dwubiegunowej wykazuje znaczną przewagę. Jeśli chodzi o metodę ekspozycji żołądka na impuls elektryczny, istnieją dwa zasadnicze sposoby lokalizacji elektrod [216]. Pierwszy polega na wszczepieniu operacyjnym elektrod w mięśniówkę od strony surowicówki. Ten sposób stosowany jest zwykle u chorych wymagających przewlekłej stymulacji. Rozrusznik może być wszczepiony jednocześnie lub po kilku tygodniach obserwacji w przypadku dobrych rezultatów. Drugi sposób polega na stymulacji śródżołądkowej, czyli przezśluzówkowej. Do tej grupy należy właśnie rodzaj stymulacji prowadzonej poprzez cienką sondę dwubiegunową, opisany w niniejszej pracy. Po raz pierwszy metodę stymulacji śródżołądkowej z dobrym skutkiem zastosował Bilgutay [181]. Generowana seria impulsów elektrycznych w jego badaniach przepływała pomiędzy jednobiegunową elektrodą, zlokalizowaną na końcu sondy żołądkowej, a płytką umieszczoną na skórze w okolicy nadbrzusza środkowego. Metoda ta okazała się skuteczna w leczeniu pooperacyjnej niedrożności porażennej, lecz ze względu na przepływ prądu przez pełną grubość powłok wywoływała nieprzyjemne dla pacjenta objawy uboczne. Przedstawiony w naszej pracy sposób stymulacji pozwala na skrócenie drogi przepływu prądu, omijając w ten sposób pobudzenie zakończeń czuciowych. Konkurencyjnym sposobem stymulacji przezśluzówkowej całego przewodu pokarmowego jest zastosowanie autonomicznego elektrostymulatora (AES). Ma on kształt metalowej kapsułki wielkości 8 mm. AES został skonstruowany przez grupę rosyjskich uczonych. Pacjent połyka stymulator, który ulega pasażowi przez całą długość przewodu pokarmowego i zostaje wydalony ze stolcem. W czasie przechodzenia przez przewód pokarmowy AES pobudza motorykę kolejnych jego odcinków. Ze względu na ograniczone możliwości baterii czas stymulacji wynosi około 115 godz. Dobre wyniki uzyskano w leczeniu niedrożności porażennej (zwłaszcza pooperacyjnej), łagodzeniu stanów zapalnych błony śluzowej, dyskinezach dróg żółciowych [169]. U pacjentów po wagotomii lub częściowej resekcji żołądka z powodu choroby wrzodowej opisano szybki powrót perystaltyki, prewencję powstawania gastroparezy i zmniejszenie ryzyka przecieku zespolenia [209]. Z własnych doświadczeń z autonomicznym elekrostymula torem za jego zalety możemy uznać miejscowe działanie na długości całego przewodu pokarmowego, dużą skuteczność i dobrą tolerancję leczenia przez chorych. Do wad zaliczmy brak kontroli nad stymulatorem jako ciałem obcym w przewodzie pokarmowym, jego pasaż może ulec zatrzymaniu, co zdarza się najczęściej w kątnicy, ze względu na jej dużą średnicę i znaczny ciężar stymulatora oraz krótki okres stymulacji samego żołądka, czasami niewystarczający do usamodzielnienia się natywnego rozrusznika. Kluczowym czynnikiem determinującym skuteczność prowadzenia elektrostymulacji żołądka jest dobranie właściwych parametrów prądu stymulującego. Przeprowadzono wiele doświadczeń w celu ich optymalizacji. Chen i współpracownicy badali odpowiedź mioelektryczną żołądka na stymulację po wszczepieniu elektrod w okolicę rozrusznikową żołądka, dla amplitudy 1, 2 i 4 mA oraz częstotliwości IGF – 10%, IGF + 10% i 4 x IGF przy stałej szerokości impulsu 300 ms. Najefektywniejsza dla stymulacji okazała się częstotliwość o 10–20% większa od prawidłowej częstotliwości fali wolnej przy najwyższej zastosowanej amplitudzie równej 4 mA (rycina 18). Ten model stymulacji narzucał własny rytm, wyrównując zarówno zaburzenia o typie tachy-, jak i bradygastrii [193, 180, 217–219]. Jak dowiedziono, dalsze zwiększanie amplitudy spowodować może poprawę odpowiedzi motorycznej ze strony żołądka. Mintchev i współpracownicy posunęli się wręcz do eksperymentalnego zastosowania amplitudy o wysokości 14 V, w serii sekwencyjnie podawanych impulsów o częstotliwości 50 Hz, osiągając bardzo dobre wyniki, niestety tylko doświadczalne [186, 220]. Trudno sobie jednak wyobrazić zastosowanie tak wysokiego woltażu w praktyce klinicznej, bez wystąpienia objawów ubocznych. Na podstawie przedstawionych wyników badań nasuwa się wniosek, że nerw błędny nie przewodzi wyższych częstości niż 30 Hz, w związku z czym stosowanie wyższych częstości do stymulacji jest pozbawione logicznego uzasadnienia. W innych badaniach Chen stwierdził, że dla optymalnej stymulacji żołądka przez elektrody podsurowicówkowe wystarczająca jest już amplituda 1 mA. Dalsze jej obniżenie powodowało znaczne zmniejszenie wpływu na redukcję dysrytmii, a zmniejszenie szerokości impulsu – brak wpływu na fale wolne [217]. Elektrostymulacja śródżołądkowa, ze względu na opór przepływu prądu, jaki stanowi śluzówka żołądka, wymaga – jak wykazano – wyższej amplitudy wynoszącej 3 mA, a w niektórych przypadkach nawet 4 mA. Jednocześnie wystarczająca okazała się długość impulsu stymulującego wynosząca 100 ms. Należy zwrócić uwagę, że w największych, jak dotychczas, publikowanych badaniach klinicznych przeprowadzonych przez grupę GEMS zastosowano amplitudę prądu 5 mA [161, 162]. Tę znacznie wyższą amplitudę tłumaczy fakt zastosowania rozruszników u chorych z utrwaloną, zaawansowaną gastroparezą. Nie bez znaczenia jest fakt, że impuls stymulujący miał szerokość jedynie 1/3 ms. Opracowane uprzednio parametry Chen i współpracownicy zastosowali w kolejnych badaniach klinicznych (amplituda 1 mA, szerokość impulsu 300 ms, częstotliwość 3 c.p.m.), prowadząc stymulację od 30 min przed i do 2 godz. po posiłku. Chirurgicznie wszczepione elektrody podsurowicówkowe wyprowadzane były przez skórę i połączone ze stymulatorem zewnętrznym. Po 2 miesiącach stymulacji stwierdzono znamienne przyspieszenie opróżniania żołądka z pokarmów stałych. Regresji objawów podmiotowych towarzyszyło ustąpienie dysrytmii fali wolnej z przywróceniem prawidłowej jej częstotliwości [217]. McCallum, stosując podobne parametry, uzyskał poprawę opróżniania oraz zmniejszenie dolegliwości, co umożliwiło usunięcie jejunostomii odżywczej u pacjenta z gastroparezą oporną na leczenie farmakologiczne. Nie stwierdził on także żadnych objawów ubocznych prowadzonej stymulacji [149, 187]. Zbliżone wyniki uzyskał Courtney i – przy tych samych parametrach stymulacji – stwierdził również normalizację częstotliwości fali wolnej oraz wzrost liczby potencjałów czynnościowych. Uzyskał on zmniejszenie rozstrzeni żołądka, potwierdzone w badaniu radiologicznym [162]. Po raz pierwszy jednak zmniejszenie pooperacyjnej rozstrzeni żołądka uzyskał w 1989 roku Waldhausen, stosując stymulację o zupełnie odmiennych parametrach i znacznie większej częstotliwości wynoszącej 30 c.p.m. [161]. Generalną zasadą pozostaje prowadzenie stymulacji o częstotliwości wyższej niż IGF, co potwierdziły wszystkie dotychczas prowadzone badania [216]. Eagon i Kelly, mający największe doświadczenie w zakresie elektrostymulacji żołądka, potwierdzają to założenie, dowodząc, że stymulacja normalizuje częstotliwość fali wolnej poprzez działanie supresyjne na rozruszniki ektopiczne żołądka [185–198]. Badania kliniczne z zastosowaniem elektrostymulacji poprzedzone były przez liczne prace doświadczalne. Znaczne różnice występują w doniesieniach na temat parametrów stymulacji prowadzonej w gastroparezie wywołanej glukagonem. Według jednych autorów optymalną częstotliwością dla wyrównania doświadczalnej dysrytmii jest 30 c.p.m. (bez równoczesnej poprawy opróżniania) [221], według innych dopiero częstotliwość 1200 c.p.m. powoduje normalizację częstotliwości fali wolnej z wytworzeniem bardzo silnych skurczów antrum prowadzących do niemal całkowitego opróżnienia żołądka w niewiarygodnie krótkim czasie 40 s. Istnieje również kilka prac przeciwnych stosowaniu elektrostymulacji żołądka. Pierwsze doświadczalne prace Eagona dowodziły, że stymulacja pozostaje bez wpływu na motorykę żołądka oraz nie przyspiesza jego opróżniania [195, 196]. Dopiero w kolejnych pracach stwierdził on okresowe wyzwalanie potencjałów czynnościowych mięśniówki w czasie stymulacji z towarzyszącymi im skurczami [197]. Efekt stymulacji elektrycznej żołądka zmienia się w zależności od umiejscowienia elektrod w trzonie lub części przedodźwiernikowej, prowadząc odpowiednio do hamowania lub pobudzenia opróżniania [222, 223]. Mintchev i współpracownicy opracowali model sterowanej mikroprocesorem sekwencyjnej stymulacji żołądka za pomocą neuronalnej sieci elektrod [218, 219]. Dowiedli oni w swoich badaniach, że dopiero taki system stymulacji zapewnia znaczące przyspieszenie opróżniania żołądka zarówno z pokarmów płynnych [219], jak i stałych [220]. Według nich kluczowe znaczenie w prowadzeniu skutecznej elektrostymulacji ma sekwencyjne pobudzanie do skurczu kolejnych odcinków żołądka. Metoda ta, choć nie przewyższa pozostałych sposobów stymulacji, jest zapewne godną zauważenia innowacją, wskazującą jedną z dróg przy- szłego rozwoju rozruszników żołądkowych. Na podstawie własnych wyników można ztwierdzić, że elektrostymulacja jest metodą mało inwazyjną, niewywołującą objawów ubocznych, a poprawiając wyniki leczenia, zwiększa komfort pobytu pacjenta w klinice. Metoda elektrostymulacji śródżołądkowej jest bezpieczna, prosta do wykonania i tania. Powinna stać się metodą z wyboru w leczeniu pooperacyjnego porażenia żołądka, opornego na leczenie farmakologiczne. Leczenie zaburzeń motorycznych górnego odcinka przewodu pokarmowego za pomocą elektrostymulacji rozpoczyna się od wykluczenia innych patologii wewnątrz jamy brzusznej i wyrównania parametrów metabolicznych, traktując ją jako leczenie wspomagające o dużej skuteczności. Mechanizm działania śródżołądkowej elektrostymulacji jest mało poznany. Doniesienia z piśmiennictwa o skuteczności stymulacji przy tak różnych parametrach prądu stymulującego sugerują, że głównym mechanizmem działania elektrostymulacji nie jest bezpośrednie pobudzenie mięśniówki żołądka, jak powszechnie przypuszczano, lecz pośrednia neuromodulacja czynności odruchowych. Zwiększenie impulsacji czuciowej za pomocą elektrostymulacji, przez cholinergiczne pobudzenie splotów śródściennych, zwiększa motorykę żołądka, podobnie jak fizjologicznie czyni to pokarm. Nie można także pominąć aktywacji długich odruchów wago-wagalnych [174, 223–227]. Mechanizmy skuteczności elektrostymulacji oparte są więc na jej działaniu miejscowym i ośrodkowym zależnym od aktywacji centralnej przenoszonej poprzez czucie trzewne. Działanie miejscowe polega na bezpośredniej aktywacji włókien mięśniówki gładkiej żołądka do skurczu oraz zwiększeniu ich pobudliwości przez zmiany potencjału spoczynkowego komórek rozrusznika, czego wyrazem jest wzrost amplitudy fali wolnej. Neuromodulacja odbywa się przez oddziaływanie stymulacji na zakończenia unerwienia zewnętrznego żołądka lub poprzez aktywację krótkich odruchów śródściennych, lub długich odruchów przechodzących przez splot trzewny i ośrodkowy układ nerwowy, co zwiększa sekrecję neuromediatorów pobudzających na zakończeniach aksonalnych. Rycina 29. Pętla sprzężenia zwrotnego w odruchach wago-wagalnych W czasie elektrostymulacji modyfikacji ulega również czynność komórek rozrusznikowych Cajala. Działanie ośrodkowe może odbywać się głównie poprzez komponentę czuciową nerwu błędnego, powodując wzrost odśrodkowej impulsacji zwiększającej tonus części proksymalnej i aktywność propulsywną części dystalnej żołądka [158, 228]. Z wyjątkiem pacjentów po wagotomii nerw błędny nie odgrywa istotnej roli w indukcji zmian porażennych, które wywoływane są przez zwiększoną aktywność współczulną, przy spadku aktywności błędnej [229, 230]. Stymulacja izolowanego nerwu błędnego powoduje powstawanie potencjałów wywołanych w korze w około 400 ms po zadzia- łaniu impulsu, bez równoczesnych zmian w wydzielaniu żołądkowym [190, 192], lecz powoduje również wzrost przepływu trzewnego związanego z degranulacją komórek tucznych i uwalnianiem histaminy. Stymulacja elektryczna splotu trzewnego wywołuje natomiast zmniejszenie ukrwienia żołądka poprzez aktywację receptorów .-adrenergicznych w ścianie naczyń. Jednak w czasie przedłużonej stymulacji dochodzi do reaktywnego przekrwienia wynikającego z aktywacji receptorów ß-adrenergicznych [231]. Poprawa ukrwienia splotów śródściennych wpływa również korzystnie na motorykę przewodu pokarmowego. Należy podkreślić tu rolę odruchu wago-wagalnego zwanego odruchem Rogera. Oprócz zaburzeń odruchowej nerwowej regulacji motoryki istotne znaczenie w pa- tomechanizmie upośledzenia motoryki żołądka we wczesnym okresie pooperacyjnym odgrywają zmiany poziomów hormonów żołądkowo-jelitowych w osoczu [232, 233]. Elektrostymulacja przewodu pokarmowego powoduje korzystne zmiany w profi lu tych hormonów, co również może odgrywać istotną rolę w mechanizmie działania sztucznego rozrusznika i powrotu prawidłowej czynności motorycznej przy zastosowaniu sztucznego rozrusznika żołądka. W opornych na leczenie farmakologiczne zaburzeniach motoryki górnego odcinka przewodu pokarmowego występuje głęboka dezorganizacja czynności mioelektrycznej z upośledzeniem opróżniania żołądka. Elektrostymulacja przez normalizację funkcji mioelektrycznej przywraca prawidłową motorykę żołądka, co umożliwia wprowadzenie pełnokalorycznej diety i ma fundamentalne znaczenie dla prawidłowej rekonwalescencji chorego po zabiegu operacyjnym. Metoda ta jest skutecznym sposobem leczenia pooperacyjnego porażenia żołądka opornego na farmakoterapię i prowadzi do szybkiego ustąpienia objawów podmiotowych i zalegania żołądkowego. Rozruszniki: żołądkowy i dwunastniczy są niemal całkowicie od siebie niezależne, dzięki barierze dla przepływu pobudzenia, jaką stanowi odźwiernik. Stymulacja żołądka nie wpływa na częstość, szybkość ani kierunek rozchodzenia się potencjału rozrusznikowego w dwunastnicy. Stymulacja dystalnej części dwunastnicy zwiększa częstość potencjałów rozrusznika w części proksymalnej oraz odwraca kierunek i zwalnia szybkość rozchodzenia się potencjału rozrusznikowego, nie wpływając na czynność mioelektryczną żołądka [184, 225]. Opisany w niniejszych badaniach sposób elektrostymulacji śródżołądkowej skraca czas prowadzonego leczenia i zmniejsza zapotrzebowanie na leki prokinetyczne i przeciwbólowe. Jest to cenna metoda, przydatna w usprawnieniu motoryki przewodu pokarmowego, zwłaszcza u pacjentów po zabiegach resekcyjnych trzustki, predysponujących do powstania zaburzeń motoryki żołądka. Pooperacyjna niedrożność porażenna jest częściowo zjawiskiem fizjologicznym i mechanizmem obronnym i nie należy jej zbyt wcześnie za wszelką cenę przełamywać. Wczesne i nieostrożne zastosowanie elektro stymulacji może spowodować uszkodzenie zespoleń jelitowych. Zbyt długie odraczanie wdrożenia elektrostymulacji powoduje utrwalenie się niekorzystnych zmian czynnościowych i może doprowadzić do rozwoju opornej na leczenie rozstrzeni żołądka. Jak wykazano w badaniach doświadczalnych, stymulacja wsteczna (od odźwiernika do trzonu) powoduje wydłużenie pierwszej fazy opróżniania żołądkowego z pokarmów stałych (lag phase) i w rezultacie zwolnienie całego czasu opróżniania żołądkowego. Generowanie impulsów o natywnej częstotliwości fali wolnej plus 0,5 c.p.m. w pobliżu odźwiernika powoduje odwrócenie ponad 90% potencjałów rozrusznikowych, powstanie fal antyperystaltycznych, skurcz odźwiernika oraz zaburzenie koordynacji antralno- odźwiernikowo-dwunastniczej. Podejmowane są próby zastosowania tego typu stymulacji w leczeniu poresekcyjnych zespołów poposiłkowych [175, 182, 183]. Podjęto również próby zastosowania stymulacji elektrycznej jelita. W modelu doświadczalnym stwierdzono zwiększenie wchłaniania w zespole krótkiego jelita, poprzez zwolnienie pasażu pokarmowego [234]. Z dobrym skutkiem stosowano stymulację w leczeniu zespołu pętli Roux-Y, dzięki czemu zahamowaniu ulegała czynność ektopicznego ośrodka rozrusznikowego, zlokalizowanego około 20–40 cm poniżej zespolenia powodującego wsteczne zarzucanie treści pokarmowej. Rozwój naszej wiedzy w dziedzinie patofizjologii przewodu pokarmowego idący w parze z coraz szybszym rozwojem elektroniki umożliwia budowę aktywnych implantów czynnych biologicznie. Zainteresowanie tą dziedziną medycyny rośnie, także wśród chirurgów dążących do minimalizacji urazu operacyjnego. 6. WNIOSKI Badania doświadczalne: 1. Stymulacja elektryczna prowadzi do poprawy czynności mioelektrycznej i motorycznej żołądka u zwierząt z indukowaną doświadczalnie gastroparezą czynnościową. 2. Typ stymulacji o częstotliwości większej od fizjologicznego rozrusznika żołądka wydaje się najbardziej efektywny w ocenie opartej na badaniach elektrofi zjologicznych. 3. Wyniki badań doświadczalnych wskazują, że stymulacja niskonapięciowa może być bezpiecznie stosowana w warunkach obserwacji klinicznej. Opracowanie nowej metody leczenia pooperacyjnych zaburzeń motoryki przewodu pokarmowego u ludzi: 1. Skonstruowano stymulator generujący prąd o parametrach wypracowanych w badaniach doświadczalnych. 2. Potwierdzono bezpieczeństwo, wydolność, biozgodność i efektywność działania stymulatora. 3. Skonstruowano elektrodę o parametrach pozwalających na łatwe wprowadzenie jej do żołądka, dobrą tolerancję, biozgodność oraz adekwatne i wydolne przenoszenie i przekazywanie prądu stymulującego. 4. Opracowana technika aplikacji elektrody oraz prowadzenia stymulacji jest metodą mało inwazyjną i niewywołującą objawów ubocznych. Badania kliniczne: 1. W opornych na leczenie farmakologiczne zaburzeniach motoryki górnego odcinka przewodu pokarmowego występuje głęboka dezorganizacja czynności mioelektrycznej z upośledzeniem opróżniania żołądka. 2. Elektrostymulacja przez normalizację funkcji mioelektrycznej przywraca prawid- łową motorykę żołądka, co umożliwia wprowadzenie pełnokalorycznej diety i ma fundamentalne znaczenie dla prawidłowej rekonwalescencji chorego po zabiegu operacyjnym. 3. Metoda ta jest skutecznym sposobem leczenia pooperacyjnego porażenia żołądka opornego na farmakoterapię i prowadzi do szybkiego ustąpienia objawów podmiotowych i zalegania żołądkowego. 4. Opisany sposób elektrostymulacji śródżołądkowej skraca czas prowadzonego leczenia i zmniejsza zapotrzebowanie na leki prokinetyczne i przeciwbólowe. 5. Metoda ta jest w pełni przydatna w usprawnieniu motoryki przewodu pokarmowego, zwłaszcza u pacjentów po zabiegach resekcyjnych trzustki, predysponujących do powstania zaburzeń motorycznych. 6. Wczesne wdrożenie elektrostymulacji zapobiega utrwaleniu się niekorzystnych zmian czynnościowych i rozwojowi rozstrzeni żołądka opornej na leczenie farmakologiczne. 7. Metoda elektrostymulacji śródżołądkowej jest bezpieczna, prosta do wykonania i tania. Powinna stać się metodą z wyboru w leczeniu pooperacyjnego porażenia żołąd- ka, opornego na leczenie farmakologiczne. 8. Algorytm postępowania w pooperacyjnych zaburzeniach czynności górnego odcinka przewodu pokarmowego: 7. STRESZCZENIE Pooperacyjne porażenie żołądka jest trudnym problemem klinicznym na oddziałach chirurgicznych. W większości przypadków poddaje się ono leczeniu farmakologicznemu z dobrym skutkiem, jakkolwiek w pewnej grupie chorych leczenie takie nie przynosi rezultatu lub uzyskany skutek jest niezadowalający. Długotrwały okres hospitalizacji i brak skutecznego leczenia zachowawczego sprawia, że chorzy ci stanowią istotny problem terapeutyczny, jak również ekonomiczny na oddziałach chirurgicznych. W minionym dziesięcioleciu można było zaobserwować wybitny wzrost zainteresowania elektrostymulacją żołądka, jakkolwiek próby zastosowania rozruszników żołądkowych w praktyce klinicznej podjęto już w latach sześćdziesiątych ubiegłego wieku. Na podstawie zachęcających wyników publikowanych badań, zarówno doświadczalnych, jak i klinicznych z zastosowaniem elektrostymulacji w leczeniu gastroparezy cukrzycowej, jak również opierając się na doświadczeniach własnych w leczeniu przedłużającej się niedrożności porażennej, podjęto próbę oceny przydatności klinicznej czasowego rozrusznika żołądkowego w leczeniu pooperacyjnego porażenia żołądka, opornego na leczenie farmakologiczne. Celem badań doświadczalnych była konstrukcja stymulatora i opracowanie najbardziej efektywnych parametrów stymulacji elektrycznej czynności motorycznej żołądka u zwierząt doświadczalnych z gastroparezą czynnościową. Badania przeprowadzono na szczurach rasy Wistar. Oceniano wpływ różnych rodzajów stymulacji elektrycznej na czynność motoryczną i mioelektryczną żołądka. Stwierdzono, że typ stymulacji o częstotliwości większej od głównego rozrusznika żołądka wydaje się najbardziej efektywny w ocenie opartej na badaniach elektrofi zjologicznych. Stymulacja elektryczna prowadzi do poprawy czynności mioelektrycznej, jak i motorycznej żołądka u zwierząt z indukowaną doświadczalnie gastroparezą czynnościową. Stymulacja niskonapięciowa może być bezpiecznie stosowana w warunkach obserwacji klinicznej. Celem przeprowadzonych badań klinicznych było porównanie skuteczności leczenia wspomaganego elektrostymulacją śródżołądkową z ogólnie przyjętym postępowaniem klasycznym. Badaniami objęto 93 chorych, których podzielono na dwie grupy: grupę poddaną stymulacji i kontrolną leczoną w sposób klasyczny. Oceniano możliwość i częstość wystąpienia objawów ubocznych, czynność mioelektryczną żołądka, opróżnianie żołądkowe z pokarmów płynnych, objawy kliniczne oraz okresy relaksacji odźwiernika. Ustalono wskazania i przeciwwskazania do leczenia stymulacją oraz niezbędny okres prowadze nia leczenia (stymulacji), do czasu samodzielnego podjęcia wydolnej czynności motorycznej przez żołądek. Stwierdzono, że w opornych na leczenie farmakologiczne zaburzeniach motoryki górnego odcinka przewodu pokarmowego występuje głęboka dezorganizacja czynności mioelektrycznej z upośledzeniem opróżniania żołądka. Elektrostymulacja przez normalizację funkcji mioelektrycznej przywraca prawidłową motorykę żołądka, co umożliwia wprowadzenie pełnokalorycznej diety i ma fundamentalne znaczenie dla prawidłowej rekonwalescencji chorego po zabiegu operacyjnym. Metoda ta jest skutecznym sposobem leczenia pooperacyjnego porażenia żołądka opornego na farmakoterapię i prowadzi do szybkiego ustąpienia objawów podmiotowych i zalegania żołądkowego. Opisany sposób elektrostymulacji śródżołądkowej skraca czas prowadzonego leczenia i zmniejsza zapotrzebowanie na leki prokinetyczne i przeciwbólowe. Jest to cenna metoda, przydatna w usprawnieniu motoryki przewodu pokarmowego, zwłaszcza u pacjentów po zabiegach resekcyjnych trzustki, predysponujących do powstania zaburzeń motoryki żołądka. 7.1. Abstract Postoperative gastroparesis is a troublesome problem in surgical clinics. A majority of cases can be successfully treated by pharmacotherapy with good results, however in some patients the treatment is insufficient. Long time of hospital stay and lack of effective treatment makes this complication an important therapeutic and economical problem. In the last decade increased interest in electrical stimulation of the stomach, however first clinical experience on gastric electrical stimulation was obtained in the 60-ties of 20th century. Basing on encouraging results of experimental and clinical studies with diabetic gastroparrhesis and own experience the study were designed for clinical evaluation of temporary gastric stimulator for the treatment of postoperative gastroparesis refractory for pharmacotherapy. The aim of the experimental study was a construction of stimulator and development of the most efficient parameters for electrical stimulation of the gastric motility in ani- mals with artificially induced functional gastric stasis. The study was done on Wistar rats. Gastric motility and mioelectrical activity were evaluated. The most effective parameters were high-frequency stimulation. Gastric pa- cing leads to improvement of mioelectric activity and motility status in gastroparesis animals. Low-amplitude stimulation can be safely applied in clinical settings. The aim of the clinical study was to compare stimulation supported treatment with the classical approach for postoperative gastroparhesis. Ninety three patients were included into the study and divided into two groups: stimulation group and control group. The following parameters were evaluated: incidence of side effects, gastric mioelectric activity, liquid gastric emptying, clinical symptoms and pyloric relaxation intervals. Indications and contraindications for gastric stimulation were justified, as well as stimulation time and dosage. Pharmacotherapy resistant gastroparesis characterizes by profound disorganization of the slow wave rhythm, followed by severe gastric emptying deprivation. Restoration of the normal gastric mioelectric activity induced by electrostimulation resolves gastric motility disturbances and accelerates gastric empting. It allows for introduction of normocaloric oral diet, as a fundamental strategy for postoperative recovery. Gastric electrical stimulation is an effective treatment of postoperative functional gastric stasis refractory to conventional treatment and results in resolution of symptoms and reduction of gastric retention. The described technique reduces hospital stay and patient’s requirement for analgesics and prokintetics. Gastric electrostimulation is a valuable technique, utile for effective postoperative recovery of the gastric motility, especially after pancreatic resection. 8. SPIS RYCIN I TABEL Ryciny str. Rycina 1. Potencjał czynnościowy komórki mięśniowej .................................. 14 Rycina 2. Topografia fal wolnych w żołądku .................................................... 15 Rycina 3. Rozmieszczenie komórek Cajala w ścianie żołądka: A. Schemat, B. Obraz mikroskopowy.................................................................... 17 Rycina 4. Zróżnicowanie morfologiczno-czynnościowe neuronów w ENS. Opis neuronów w tabeli 1 .................................................................. 23 Rycina 5. Schemat synapsy chemicznej i elektrycznej ..................................... 26 Rycina 6. Lokalizacja i funkcja interneuronów w ENS .................................... 26 Rycina 7. Organizacja osi mózgowo-jelitowej .................................................. 27 Rycina 8. Rodzaje mechanorecepcji w żołądku ................................................ 29 Rycina 9. Zmienność potencjału błonowego w komórce mięśniowej gładkiej ..... 29 Rycina 10. Schemat układu odpowiadającego za zjawisko akomodacji żołądka .... 30 Rycina 11. Organizacja odruchu jelitowo-jelitowego ......................................... 31 Rycina.12. Efekt stymulacji T2 na czynność mioelektryczną i motoryczną żołądka............................................................................................... 47 Rycina.13. Efekt stymulacji T1 na czynność mioelektryczną i motoryczną żołądka............................................................................................... 48 Rycina.14. Efekt stymulacji T3 na czynność mioelektryczną i motoryczną żołądka............................................................................................... 49 Rycina 15. Zmiany ciśnienia śródżołądkowego po różnych rodzajach stymulacji ....................................................................................................... 49 Rycina 16. Ciśnienie śródżołądkowe i EGG przed podaniem T w czasie gastroparezy i po stymulacji S04....................................................... 50 Rycina 17. Sonda do stymulacji pokryta silikonem, o średnicy 1 mm z dwiema elektrodami antymonowymi odpornymi na korozję ......................... 57 Rycina 18. Lokalizacja elektrody na zdjęciu przeglądowym jamy brzusznej w pozycji stojącej (ekspozycja przednio-tylna) ................................ 58 Rycina 19 A. System DigitraperEGG (firmy SYNECTICS Sweden) do pomiaru czynności mioelektrycznej żołądka. B. Wielofunkcyjny system do pomiaru czynności mioelektrycznej żołądka Polygraf ID (fi rmy Medtronic, MS, USA) ....................................................................... 61 Rycina 20. Objawy podmiotowe i przedmiotowe wg skali gastroparezy w kolejnych 0, 1., 3. i 7. dniu w grupie A i w grupie B. Odcinkami pionowymi oznaczono odchylenie standardowe, *oznacza znamienność statystyczną p < 0,05 ................................................... 64 Rycina 21. Zaleganie żołądkowe w grupie A po włączeniu stymulacji i w odpowiednim okresie kontrolnym w grupie B. Odcinkami pionowymi oznaczono odchylenie standardowe, *oznacza znamienność statystyczną p < 0,05 ......................................................................... 65 Rycina 22. Pokrycie dobowego zapotrzebowania kalorycznego w żywieniu doustnym w kolejnych dobach, poczynając od włączenia stymulacji w grupie A i w analogicznym okresie kontrolnym w grupie B. Odcinkami pionowymi oznaczono odchylenie standardowe, *oznacza znamienność statystyczną p < 0,05 .................................. 66 Rycina 23. Obraz USG 3D odźwiernika w trakcie czynnościowego skurczu przed stymulacją (A) i relaksacji w czasie stymulacji (B) ................ 68 Rycina 24. Analiza częstotliwościowa zapisu fali wolnej w EGG. A. Pacjent K.Z. (grupa A) przed i w czasie pierwszej stymulacji. W oknie po lewej stronie widoczna silna bradygastria. W oknie po prawej stronie widać normalizację IGF do 3 cykli/min (kolor czerwony) po 18 min stymulacji. B. Pacjent N.C. (grupa A) przed i w czasie pierwszej stymulacji. Widoczna tylko niewielka okresowa normalizacja IGF. C. Pacjent T.S. (grupa B), badania przed i po podaniu 100 mg metoklopramidu i.v. Brak istotnych zmian w zapisie EGG .................................................. 69 Rycina 25. Normalizacja częstotliwości fali wolnej po stymulacji. Znamienność statystyczna dla normo- i tachygastrii p < 0,05 ................................. 70 Rycina 26. Analiza amplitudowo-częstotliwościowa zapisu fali wolnej w EGG. A. Zaburzenia o typie łagodnej gastroparezy I stopnia. B. Średnio zaawansowane zmiany czynności mioelektrycznej. C. Zaawansowana gastropareza z olbrzymią rozstrzenią żołądka ................................... 71 Rycina 27. Amplituda sygnału czynności mioelektrycznej w grupie A po włączeniu stymulacji. Odcinkami pionowymi oznaczono odchylenie standardowe, *oznacza znamienność statystyczną p < 0,05 ............. 72 Rycina 28. Czas stymulacji w dniach, konieczny do podjęcia samodzielnej pracy przez żołądek ........................................................................... 72 Rycina 29. Pętla sprzężenia zwrotnego w odruchach wago-wagalnych ............. 82 Tabele str. Tabela 1. Charakterystyka morfologiczno-czynnościowa neuronów w ENS. BN – bombezyna, CCK – cholecystokinina, ACh – acetylocholina, CGRP – Calcitonin Gene Related Peptide, ENK – enkefalina, GABA – kwas gamma-aminomasłowy, GAL – galanina, 5-HT – 5-hydroksytryptamina, NO – tlenek azotu, NPY – neuropeptyd Y, SOM – somatosta- tyna, TK – tachykinina, VIP – naczynioruchowy peptyd jelitowy ....... 23 Tabela 2. Efekt wywołania gastroparezy przy różnych dawkach terlipresyny .... 47 Tabela 3. Ciśnienie śródżołądkowe i czynność mioelektryczna u zwierząt na czczo, po wywołaniu gastroparezy i po czterech rodzajach stymulacji ............................................................................................... 48 Tabela 4. Dane demograficzne pacjentów w obu grupach ................................ 52 Tabela 5. Rodzaj zabiegów wykonanych w grupie A i B ................................. 53 Tabela 6. Dane kliniczne pacjentów w obu grupach: wskaźnik masy ciała (BMI) oraz objawy dyspeptyczne ..................................................... 53 Tabela 7. Planowana droga żywienia w okresie pooperacyjnym u pacjentów w obu grupach ................................................................................... 54 Tabela 8. Czynniki związane z rodzajem zabiegu predysponujące do rozwoju porażenia żołądka .............................................................................. 54 Tabela 9. Wyniki badań biochemicznych wykonanych w 3. dniu po włączeniu leków prokinetycznych...................................................................... 55 Tabela 10. Nasilenie objawów podmiotowych i przedmiotowych u badanych pacjentów w skali 0–3 punkty oraz doba pooperacyjna, temperatura ciała i objętość zalegania żołądkowego............................................. 56 Tabela 11. Tętno, średnie ciśnienie krwi (wyrażone jako stosunek wartości po operacji do wartości przed operacją) oraz zapotrzebowanie na leki przeciwbólowe (oceniane w skali 3-stopniowej) .............................. 56 Tabela 12. Skala dolegliwości podmiotowych i przedmiotowych ...................... 60 Tabela 13. Pole przekroju antrum w płaszczyźnie aortalno-krezkowej przed i po podaniu testowego posiłku standardowego mierzone w cm2 w dziesięciominutowych odstępach czasu ........................................ 67 9. PIŚMIENNICTWO 1. Sanders K.M.: Electrophysiology of dissociated gastrointestinal muscle cells. In: Wood J.D.: Motility and circulation. Vol I. Handbook of physiology sect 6: the gastrointestinal system. American Physiological Society, New York 1989; 163. 2. Szurszewski J.H.: Electrical basis of gastrointestinal motility. In: Johnson L.R.: Physiology of the gastrointestinal tract. 2nd ed. Raven Press, New York 1987; 383. 3. Thompson D.G., Richalson E., Malagelada J.R.: Perturbation of gastric emtying and duodenal motility through the central nervous system. Gastroenterology, 1982; 83, 1200. 4. Mączka M., Thor P.J., Garlicki J., Konturek S.J.: Nitric oxide in the control of myoelectric activity of the small bovel in concious dogs. J. Gastrointest. Motil., 1992; 4, 230. 5. Boeckxstaens G.E., Pelckmanksa P.A., Bogers J.A., Bult H., DeMan J.G., Oosterbosch L., Herman A.G., Van Maercke Y.M.: Release of nitric oxide upon stimulation of noradrenergic noncholinergic nerves in the rat gastric fundus. J. Pharmcol. Exp. Ther., 1991; 256, 441. 6. McDonald-T.J., Wang-Y.F., Mao-Y.K., Broad-R.M., Cook-M.A., Daniel-E.E.: PYY: a neuropeptide in the canine enteric nervous system. Regul-Pept., 1993; 44(1). 7. Yokotani-K., Okuma- Y., Osumi- Y.: Inhibition of vagally mediated gastric acid secretion by activation of central prostanoid EP3 receptors in urethane-anaesthetized rats. Br. J. Pharmacol., 1996; 117(4). 8. Klein K.B.: Controlled treatment trials in the irritable bowel syndrome: A critique. Gastro- enterology, 1988; 95: 232–241. 9. Mayer E.A., Gebhart G.F.: Basic and clinical aspects of visceral hyperalgesia. Gastroenterology, 1994; 107, 271–293. 10. Poynard T., Naveau S., Mory B., Chaput J.C.: Metaanalysis of smoooth muscle relaxants in the treatment of irritable bowel syndrome. Aliment. Pharmacol. Ther., 1994; 8, 499– –510. 11. Quigley E.M.M.: Intestinal manometry – technical advances, clinical limitations. Dig. Dis. Sci., 1992; 37, 10–13. 12. Hall K.E., Grenber G.R., El-Sharkawy T.Y., Diamant N.E.: Relationship betwen porcine motilin induced migrating motor complex-like activity, vagal integrity and endogenous motilitn release in dogs. Gastroenterol., 1984; 87, 76. 13. Sanders K.M., Publicover N.G.: Electrophysiology of gastric muscle. In: Wood J.: Motility and circulation.Vol I. Handbok of Physiology. sect 6, The gastrointestinal system. Oxford University Press, New York 1989; 187. 14. Makholouf G.M.: Smooth muscle in the gut. In: Yamada T.: Textbook of Gastroenterology. Vol I. JB Lippincot Company, 1995; 96. 15. Smith T.K.: Spontaneous junction potentials and slow waves in the circular muscle of isolated segment of guinea pig ileum. J. Auton Nerv. Syst., 1989; 27, 147. 16. Mitra R., Morad M.: Ca2+ and Ca2+ activated K+ currents in mammalian gastric smooth muscle cells. Science, 1985; 229, 269. 17. Bolton T.B., Lang R.J., Takewaki T., Benham C.D.: Patch and wholecell voltage clamp of single mammalian visceral and vascular smooth muscle cells. Experientia, 1985; 41, 887. 18. Sims S.M., Singer J.J., Walsh J.V. Jr.: Antagonistic adrenergic muscarinic regulation of M current in smooth muscle cells. Science, 1988; 239, 190. 19. Horowitz B., Ward S.M., Sanders K.M.: Cellular and molecular basis for electrical rhythmicity in gastrointestinal muscles. Ann. Rev. Physiol., 1999; 61, 19. 20. Langton P., Ward S.M., Carl A.: Spontaneuos electrical activity of intersticial cells of Cajal isolated from canine proximal colon. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1989; 86, 7280. 21. Taxi J.: Cellules de Scwann et cellules intersticialles de Cajal au niveau des plexus nerveaux de la musculeuse intestinale du Cobaye: retour aux defi nitions. Arch. Anat. Microsc. Mor- phol. Exp., 1965; 41, 281. 22. Cajal S.R.: Sur les ganglions et plexus nerveux de l’intestin. CR Soc. Biol. (Paris), 1893; 45, 217. 23. Cajal S.R.: Histologie du systeme nerveaux de l’home et des Vertebres. Vol 2, B. Maloine, Paris 1911; 891. 24. Sanders K.M.: Interstitial Cells of Cajal: “Spark Plugs” of Gastrointestinal motility. Moti- lity, 1996; 34, 13. 25. Ward S.M., Koh S.D., Sanders K.M.: Interstitial cells of Cajal as pacemakers and mediators of nerotransmission in the gastrointestnal tract. In: Kramer H.J., Singer M.V.: Neurogastroenterology from the basics to the clinics. Kulver Academic Publishers, 2000; 21. 26. Thomsen L., Robinson T.L., Lee J.C.F.: Interstitial cells of Cajal generate a rhythmic pace- maker current. Nature Medi., 1998; 2, 848. 27. Gabella G., Pease H.L.: Number of axons in the abdominal vagus of the rat. Brain Res., 1990; 181, 101. 28. Prechtl J.C., Powley T.L.: The fiber composition of the abdominal vagus of the rat. Anat. Embryol., 1990; 181, 101. 29. Wilson-Powers L., Steward P.A., Akesson E.J.: Autonomic nerves, B.C. Decker Inc., Cana- da 1997; 107. 30. Mei N., Condamin M., Boyer A.: The composition of the vagus nerve in the cat. Cell Tissue Res., 1980; 209 (3), 423–431. 31. Scharoun S.L., Barone F.S.C., Wayner M.J., Jones S.M.: Vagal and gastric connections to central nervous system determinated by the transport of horseradish peroxidase. Brain Res. Bull., 1984; 13, 573. 32. Lundberg J., Ahlman H., Dahlstrom A., Kewenter J.: Catecholamine containing nerves in the human abdominal vagus. Gastroenterol., 1976; 70, 472. 33. Sawchenko P.E.: Central connections of the sensory and motor nuclei of the vagus nerve. In: Karl J.G., Powley T.L., Brooks C.M.: Vagal nerve functions: behavioral and methologi- cal considerations. Elsevier, New York 1983; 13. 34. Lind J.F., Duthie H.I., Schlegel J.F., Code C.F.: Motility of the gastic fundus. Am. J. Phy- siol., 1961; 201, 197. 35. Azpiroz F., Malagelada J.R.: Physiological variations in canine gastric tone measured by electronic barostat. Am. J. Physiol., 1981; 241, 403. 36. Goyal R.K., Hirano I.: The enteric nervous system. N. Engl. J. Med., 1996; 334, 17. 37. Iagger A., Grahn I., Ritter R.C.: Reduced vagal sensory innervation of the smalI intestinal myenteric plexus following capsaicin treatment of adult rats. Neurosci. Lett., 1997; 236 (2). 38. Hall K.E., El Sharhkaway T.Y., Diamant N.E.: Vagal control of the migrating complex in the dog. Am. J. Physiol., 1982; 243, G276. 39. Heppell J., Kelly K.A., Sarr M.G.: Neural control of canine small intestinal interdigestive myoelectric complexes. Am. J. Physiol., 1983; 244, G95. 40. Sanders K.M., Bauer A.J., Publicover N.J.: Regulation of gastric antral slow wave frequen- cy by prostaglandins. In: Roman C.: Gastrointest. Motil., MTP Press, 1984; 77. 41. Ishiguchi T., Nishioka S., Takahashi T.: Inhibitory neural pathway regulating gastric emptying in rats. J. Auton. Nerv. Syst., 2000; 14. 42. Franteides C.T., Sarna S.K., Matsumoto T., Lang I.M., Condon R.E.: An intrinsic neural pathway for long intestine – intestinal inhibitory reflexes. Gastroenterology, 1987; 92, 594. 43. Andrews P.L.R., Grundy D., Scratcherd T.: Reflex excitation of antral motility induced by gastric distension in the ferret. J. Physiol., 1980; 45, 67. 44. Holzer H.H., Raybould H.E.: Vagal and splanchnic sensory pathways mediate inhibition of gastric motility induced by duodenal distension. Am. J. Physiol., 1992; 262, G 603. 45. Vogalis F., Sanders K.M.: Excitatory and inhibitory neural regulation of canine pyloric smooth muscle. Am. J. Physiol., 1990; 259, G125. 46. Keet A.D.: The Pyloric Sphincteric Cylinder in Health and Disease. Spinger-Verlag, New York 1992. 47. Rogers R.C., Hermann G.E.: Oxytocin antagonist, TRM and hypothalamic paraventricular nucleus stimulation effects on gastric motility. Peptides, 1987; 8, 505. 48. Shafik A.: Effect of duodenal distension on the pyloric sphincter and antrum and the gastric corpus; duodenopyloric reflex. World J. Surg., 1998; 22, 1061–1064. 49. Houghton L.A., Read N.W., Heddle R.: Relationship of the motor activity of the antrum, pylorus and duodenum to gastric emptying of solid mixed meal. Gastroenterol., 1999; 94, 1285. 50. Reddy S.N., Daniel E.E.: Neural control of duodenal motor inhibition by antral contractions in dogs. Am. J. Physiol., 1990; 258, G24. 51. Cichy W.: Enterohormony. Medipress, Pediatria, 1998; (4), 2. 52. Dozois R.R., Kelly K.A.: Effect of gastrin pentapeptide on canine gastric emptying of li- quid. Am. J. Physiol., 1971; 221(1), 113. 53. Mangel A.W., Koegel A.: Effects of peptides on gastric emptying. Am. J. Physiol., 1984; 85, 195. 54. Sachs G., Zeng N., Prinz C.: Physiology of isolated gastric endocrine cells. Annu. Rev. Physiol., 1997; 59. 55. Cooke A.R., Chvasta T.E., Weisbrodt N.W.: Effect of pentagastrin on emptying and electri- cal and motor activity of the dog stornach. Am. J. Physiol., 1972; 223(4). 56. Dozois R.R., Kelly K.A.: Effect of gastrin pentapeptide on canine gastric emptying of liquids. Am. J. Physiol., 1971; 221. 57. Grandt D., Schimiczek M., Struk K., Shively J., Eysselein V.E., Goebell H., Reeve J.R. Jr.: Characterization of two forms of peptide YY, PYY(1–36) and PYY(3–36), in the rabbit. Peptides, 1994; 15(5). 58. Allen J.M., Fitzpatric M.L., Yeats J.C.: Effect of peptide YY and neuropeptide Y on gastric emptying in man. Digestion, 1984; 30, 255. 59. Chen CH., Rogers R.C.: Peptide YY and the Y2 agonist PYY-(13–36) inhibit neurons of the dorsal motor nucleus of the vagus. Am. J. Physiol., 1997; 273. 60. Deloof S., Croix D., Tramu G.: The role of vasoactive intestinal polypeptide in the inhibition of antral and pyloric electrical activity in rabbits. J. Auton. Nerv. Syst., 1988; 22, 167. 61. Espat N.J., Cheng G., Kelley M.C., Vogel S.B., Sninsky C.A., Hocking M.P.: Vasoactive intestinal peptide and substance P receptor antagonists improve postoperative ileus. J. Surg. Res., 1995; 58, 719. 62. Yamagashi T., Debas H.T.: Cholecystokinin inhibits gastric emptying by acting on both proximal stomach and pylorus. Am. J. Physiol., 1978; 234(4), E375. 63. McHenry L., Grider J.R., Makhlouf G.M.: Coexistance of adenosine stimulatory (A2) and inhbiotry (A1) receptors on intestinal muscle cells. Gastroenterol., 1989; 96, A334. 64. Kuemmerle J.F., Martin D.C., Murthy K.S.: Coexistance of contractile and relaxant 5-HT receptors coupled to distinct signaling pathways in intestinal muscle cells. Mol. Pharmacol., 1992; 42, 1090. 65. Andersson K., Cabero J.L., Mattsson H., Hakauson R.: Gastric Acid Secretion after Depletion on ECL Histamine. A study with a-fluoromethylhistidine in rats. Scand. J. Gastroenterol., 1996; 31. 66. Bertaccini G., Coruzzi G.: An update on histamine H3 receptors and gastrointestinal functions. Dig. Dis. Sci., 1995; 40(9), 2052–2063. 67. Morini G., Impicciatore M., Grider J.R., Makhoulf G.M.: Identification of distinct histamine H1 and H2 receptors on intestinal muscle cells by receptor protection with selective ligants. Gastroenterol., 1989; 96, A351. 68. Rasmussen L.: The relationship between gut hormone secretion and gastric emptying in different phases of the migrating motor complex. Scand. J. Gastroenterol., 1996; 31, 458. 69. DeLegg H.M., Murthy K.S., Grider J.R., Makhlouf G.M.: Characterization of distinct re- ceptors for the peptidyl-leukotrienes LTC4 and LTD4/LTE4 coupled to the same signaling pathway in isolated gastric muscle cells. J. Pharmacol. Exp. Ther., 1993; 266, 857. 70. Sternini C., Su D., Gamp P.D., Bunnett N.W.: Cellular sites of expression of the neurokinin-1 receptor in the rat gastrointestinal tract. J. Comp. Neurol., 1995; 358, 531. 71. Publicover N.G., Hammond E.M., Sanders K.M.: Amplification of nitric oxide signaling by interstitial cells isolated from canine colon. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1993; 90, 2087. 71. Rouillon J.M., Aspiroz E., Malagelada J.R.: Sensorial and intestino-intestinal refl ex pathways in the human jejunum. Gastroenterology, 1991; 101, 1606. 72. Sarna S.K, Offerson M.F.: Small intestinal amyogenesia induced by morphine and loperamid. Am. J. Physiol., 1990; 258, G282. 73. Bayliss W.M., Starling E.H.: The movements and innervation of the small intestine. J. Physiol., 1899; 24, 99. 74. Stark M.E., Szurszewski J.H.: Role of nitric oxide in gastrointestinal and hepatic function in disease. Gastroenterol., 1992; 103, 1928. 75. Bitar K.N., Makhlouf G.M.: Relavation of isolated gastric smooth muscle cells by vasoactive intestinal peptide. Science, 1982; 216, 531. 76. Furness J.B., Bornstein J.C., Murphy R., Pompolo S.: Roles of peptides in transmission in the enteric nerwous system. Trends Neurosci., 1992; 15, 66. 77. Grider J.R.: Interplay of VIP and nitric oxide in regulation of the regulation of descending relaxation of peristaltic phase. Am. J. Physiol., 1993; 264, G334. 78. Camilleri M., Malagelada J.R., Stanghellini V., Zinsmeister A.R., Kao P.C., Li C.H.: Dose related efects of synthetic human beta-endorphin and naloxone on fed upper gastrointestinal motility. Am. J. Physiol., 1986; 251, G147. 79. Miller J., Kauffman G., Elashoff J., Ohashi H., Carter D., Meser J.: Search for resistances controling gastric emptying of liquid meals. Am. J. Physiol., 1981; 241, 403. 80. Mc Cann M.J., Hermann G.E., Rogers R.C.: Thyrotropin – releasing hormone, effects on identified neurons of the dorsal vagal complex. J. Auton. Nerv. Syst., 1989; 26, 107. 81. Kwon H.Y., Chang T.M., Lee K.Y., Chey W.Y.: Vagus nerve modulates secretin binding sites in the rat forestomach. Am. J. Physiol., 1999; 276. 82. Pappas T.N., Tache Y., Debas H.T.: Opposing central and peripheral actions of brain gut peptides: a basis for regulation of gastric function. Surgery, 1985; 98(2). 83. Thor P.J., Sobocki J.: Neuromodulation of vago-vagal reflex. Przegl. Lek., 2000; supl 5, 79. 84. Reiche D., Michel K., Schemann M.: Identifi cation of motor and interneurons in the myoenteric plaxus of the stomach. In: Kramer H.J., Singer M.V.: Neurogastroenterology from the basics to the clinics. Kulver Academic Publishers, 2000; 87. 85. Kunze W.A., Furness J.B.: The enteric nervous system and regulation of intestinal motitlity. Annu. Rev. Physiol., 1999; 61, 117. 86. Mucholand M.W.: Gastric anatomy and physiology. In: Greenfield L.J.: Surgery, scientifi c principies and practice. Lipincott-Raven, Philadelphia. 2nd edition. New York 1997; 745. 87. Nielubowicz J.: Ostre schorzenia jamy brzusznej. PZWL, Warszawa 1958; 280–281. 88. Freund H., Ebeid A.M., Fischer J.E.: An increase in vasoactive intestinal peptide levels in canina shock. Surg. Gynecol. Obstet., 1981; 152, 604. 89. Ellis J.: Pathology – Intestinal obstruction. Apleton-Century-Crofs, New York 1982; 11. 90. Watson E.G., Kostka P., Daniel E.E.: Effects of endotoxin and time of induction of nitric oxide synthase in the canine ileum. Gastroenterol., 1993; 104, A106. 91. Shikata C.I., Shida T., Amino K.: Experimental studies on the hemodynamics of the small intestine following increased intraluminal pressure. Surg. Ginecol. Obstet., 1983; 156, 155. 92. Wagner R., Gabert H., Hohn P.: The mechanism of epithelial shedding after ischemic dama- ge to the small intestinal mucosa: a light and electron microscopic investigation. Virchows Arch. B Cell Pathol., 1979; 30, 25. 93. Robbinson J.W.L., Mikovitch V.: The recovery of function and microcirulation in small intestinal loops. Gut, 1972; 13, 784. 94. Camilleri M., Prather C.M.: Acute gastric dilatation. In: Feldman Sleisenger & Fordtan’s. Gastrointestinal and Liver Disease. 6th edition, 1998; 583–584. 95. Graber J.N., Schulte W.J., Condon R.E., Colwes V.E.: Relationship of duration of postoperative ileus to extend and side of operative dissection. Surgery, 1982; 92, 87. 96. Traverso L.W., Longmire W.P. Jr.: Preservation of the pylorus in pancreatoduodenectomy. Surg. Gynecol. Obstet., 1978; 146, 959. 97. Thor P.J., Matyja A., Popiela T., Szybiński Z., Huszno B., Sobocki J.: Early effects of standard and pylorus preserving pancreatetomy on myoelectric activity and gastric emptying. HepatoGastroenterol., 1999; 46(27), 1963. 98. Midema B.W., Kelly K.A., Camilleri M.: Gastrointestinal transit and Roux limb motility after Roux gastrojejunostomy in man. Gastroenterol., 1990; 98, A89. 99. Read N.W., Houghton L.A.: Physiology of gastric emptying and pathophysiology of gastro- paresis. Gastroenterol. Clin. North Am., 1989; 18, 259. 100. Barquist E., Bonaz B., Martinez V., Rivier J., Zinner M.J., Tache Y.: Neuronal pathways in- volved in abdominal surgery-induced gastric ileus in rats. Am. J. Phusiol., 1996; 270(4pt2), R888. 101. Heddle R., Collins P.J., Dent J.: Motor mechanisms associated with slowing of the gastric emptying of a solid meal by and intraduodenal lipid infusion. J. Gastroenterol. Hepatol., 1989; 4, 437. 102. Chen J., Schirmer B.D., McCallum R.W.: Serosal and cutaneous recordings of gastric myoelectrical activity in patients with gastroparesis. Am. J. Physiol., 1994; 266, 90–98. 103. Diop L., Pascaud X., Jumien J.L., Bueno L.: CRF triggers the CNS release of TRH in stress induced changes in gastric emtying. Am. J. Physiol., 1991, 260, G39. 104. Morris I.R., Darby C.F., Hammond P., Taylor I.: Changes in small bowell myoelectrical activity following laparotomy. Br. J. Surg., 1983; 70, 547. 105. Wilson J.P.: Postoperative motility of the large intestine in man. Gut, 1975; 16, 689. 106. Woods J.H., Erickson L.W., Condon R.E.: Postoperative ileus: A colonic problem? Surgery, 1978; 84, 527. 107. Abrahamsson H., Glise H., Glise K.: Reflex suppression of gastric motility during laparoto- my and gastroduodenal nocyceptive stimulation. Scand. J. Gastroenterol., 1979; 14, 101. 108. DuBois A., Weise V.K., Kopin I.J.: Postoperative ileus in the rat: Physiology, etiology and treatment. Ann. Surg., 1973; 178, 781. 109. DuBois A., Kopin I.J. Pettigrew K.D., Jacobowitz D.M.: Chemical and histological studies of postoperative sympathetic activity in the digestive tract in rats. Gastroneterol., 1971; 66, 811. 110. Nadrowski L.: Paralytic ileus: recent advances in pathophysiology and treatment. Curr. Surg., 1983; 40(4), 260–273. 111. Smith J., Kelly K.A., Weinshilboum R.M.: Pathophysiology of postoperative ileus. Arch. Surg., 1977; 112, 203. 112. Snape W.J., Battle W.M., Schwartz S.S., Braunstein S.N., Goldstein H.A., Alavi A.: Meto- clopramide to treat gastroparesis due to diabetes mellitus. A double blind controlled trial. Ann. Intern. Med., 1982; 96, 444–446. 113. Albibi R., McCallum R.W.: Metoclopramide: pharmacotherapy and clinical application. Ann. Intern. Med., 1983; 98, 86. 114. Janssens J., Peeters T.L., Vantrappen G.: Improvement of gastric emptying in diabetic gastroparesis by erythromycin. N. Engl. J. Med., 1990; 322, 1028–1031. 115. Otterson M.F., Sarna S.K.: Gastrointestinal motor effects of erytromycin. Am. J. Physiol., 1990; 259, G355. 116. Brogden R.N., Cermine A.A., Heel R.C., Speight T.M., Avery GS.: Domperidone. A review of its pharmacological activity, pharmacokinetics and therapeutic efficiency in the treatment of chronic dyspepsia and as an antiemetic. Drugs, 1982; 24, 360. 117. Smalley W., Shatin D., Wysowski D.K.: Contraindicated use of cisapride: Impact of food and drug administration regulatory action. JAMA, 2000; 284(23), 3047–3049. 118. McCallum R.W., Prakash C., Campoli-Richards D.M., Goa K.: Cisapride: A preliminary review of pharmacodynamic and pharmacokinetic properties and therapeutic use as a prokinetic agent in gastrointestinal motility disorders. Drugs, 1988; 36, 652. 119. Schuukers J.A.J., Halsen L.F.M., Van Nueten J.M.: Improved gastroduodenal coordination by the peripheral dopamine agonist domperidon. In: Wienbeck M.: Motility of digestive tract. Raven Press, New York 1982; 565. 120. Kripke S.A., Rombeau J.L.: Postoperative dysfunction of the gastrointestinal tract. In: Co- chen S., Soloway R.D.: Functional disorders of the gastrointestinal tract. Churchill Livingstone, 1987; 163. 121. Samson M., Akkermans L.M.A., Jebbnik R.J.A. Van Isselt H., Van Berge-Henegouwen G.P., Smout A.J.P.M.: Gastrointestinal motor mechanisms in hyperglicaemia induced de- layed emptying in type I diabetes mellitus. Gut, 1997; 40, 641. 122. Buzby G.P. and the Veterans Affairs Total Parenteral Nutrition Cooperative Study Group.: Postoperative total parenteral nutrition in surgical patient. N. Engl. J. Med., 1991; 325, 525. 123. Vuillez J.P., Laverdant C.: Etude comparee du domperidone et de la trimebutine dans le traitement de la dypepsie fonctionnelle. Lyon Med., 1985; 253, 43. 124. Soykan I., Sarosiek I., McCallum R.W.: The effect of chronic oral domperidone therapy on gastrointestinal symptoms, gastric emptying, and quality of life in patients with gastroparesis. Am. J. Gastroenterol., 1997; 92, 976–980. 125. Popiela T., Kulig J.: Surgical treatment of delayed gastric emptying after gastric operations. Problems in General Surgery, 1993; 10(2), 368–380. 126. Inatomi N., Satoh H., Maki Y., Hashimoto N., Itoh Z., Satoshi O.: An erythromycin de- rivative EM-523, induces motilin like gastrointestinal motility in dogs. J. Pharmacol. Exp. Ther., 1989; 251, 707. 127. Yeo C.J., Barry M.K., Sauter P.K., Sostre S., Lillemoe K.D.D., Pitt H.A., Cameron J.L.: Erythromycin accelerates gastric emptying after pancreatoduodenectomy. A prospective, randomized placebo-controlled trial. Ann. Surg. 1993; 218(3), 229. 128. Pascaud X., Honde C., Le Gallou B., Bueno L., Junien J.L.: Stimulatory effects of fedotozine (J01196) on gastrointestinal motility in dogs. In vivo mechanism of action. Gastroenterol., 1990; 98, A 379. 129. Neely J., Catchpole B.: Ileus the resolution of alimentary tract motility by pharmacologic means. Br. J. Surg., 1971; 58, 21. 130. Kusumoki M., Tamigama K., Tanaka C.: Dopamine regulation of (3H) acetylocholine re- lease from guinea pig stomach. J. Pharmacol. Exp. Ther., 1985; 234, 713. 131. Van Outryve M., Milo R., Toussaint J., Van Eeghem P.: “Prokinetic” treatment of constipation- predominant irritable bowel syndrome: a placebo-controlled study of cisapride. J. Clin. Gastroenterol., 1991; 13, 49–57. 132. Thor P., Krol R., Konturek S.J., Coy D.H., Schally A.V.: Effect of somatostatin on myoelectrical activity of small bowel. Am. J. Physiol., 1978; 235, E249. 133. Cathpole B.N.: Ileus: Use of sympathetic blocking in its treatment. Surgery, 1969; 66, 811. 134. Fontana R.J., Barnett J.L.: Jejunostomy tube placement in refractory diabetic gastroparesis: A retrospective review. Am. J. Gastroenterol., 1996; 91, 2174–2178. 135. Eckhauser F.E., Knol J.A., Raper S.A., Guice K.S.: Completion gastrectomy for postsurgi- cal gastroparesis syndrome. Ann. Surg., 1988; 208(3), 345. 136. Eckhauser F.E., Conrad M., Knol J.A., Mulholland M.W., Coletti L.M.: Safety and long- term durability of completion gastrectomy in 81 patients with postsurgical gastroparesis syndrome. Am. Surg., 1998; 64(8), 711. 137. Karlstrom L., Kelly K.A.: Roux-Y gastrectomy for chronic gastric atony. Am. J. Surg., 1989; 157(1), 44. 138. Jordan G.L., Walker L.L.: Severe problems with gastric emptying after gastric surgery. Ann. Surg., 1973; 177, 660. 139. Hermann G., Johnson V.: Management of prolonged gastric retention after vagotomy and drainage. Surg. Gynecol. Obstet., 1970; 130, 1044. 140. Cohen A.M., Ottinger L.W.: Delayed gastric emptying following gastrectomy. Ann. Surg., 1976; 184, 689. 141. Kraft R.O., Fry W.J., DeWeese M.S.: Postvagotomy gastric atony. Arch. Surg., 1964; 88, 865. 142. Martigoni M.E., Friess H., Sell F., Ricken L., Shikhande S., Kulli C., Buchler M.: Ente- ral nutrition prolongs delayed gastric emptying in patients after Whipple resection. Am. J. Surg., 2000; 180(1)Jul, 18. 143. Popiela T., Matyja A., Sobocki J., Thor P.J.: Gastrointestinal hormone profile after standard and pylorus-preserving pancreatectomy. Acta Endoscopica Polonica, 2000; 3, 135. 144. Thor P.J., Popiela T., Sobocki J., Herman R.M., Matyja A., Huszno B.: Pancreatic carcinoma induced changes in gastric myoelectric activity and emptying. HepatoGastroenterol., 2002; 49, 349–353. 145. Hocking M.P., Vogel S.B., Sninsky C.A.: Human gastric myoelectrical activity and gastric emptying following gastric surgery and with pacing. Gastroenterology, 1992; 103, 1821– 1816. 146. Sobocki J., Thor P.J., Popiela T., Herman R.M.: Microchip – an artificial gastric pacesetter. World Congress of Hight-Tech Medicine. Hannover, 16–20 October 2000. 147. Sobocki J., Thor P.J., Matyja A., Wąsowicz P., Popiela T.: Intragastric electrostimulation in the treatment of postoperative gastroparesis – preliminary results. In: Neurogastroenterology – from the basics to the clinics. Kulver Academic Publishers, 2000; 76, 554. 148. Waterfall W.E., Miller D., Gista D.N.: Electrical stimulation of the human stomach. Dig. Dis. Sci., 1985; 30: 799. 149. McCallum R.W., Lin Z., Olyaee M.: High-frequency electrical stimulation of the stomach for the treatment of gastroparesis. Neurogastroenterol. Motil., 2000; 12: 488. 150. Tabbaa M., Luo J., Abell T.L.: Gastric electrical stimulation rapidly improves nutritional depletion in gastroparesis. Gastroenterology, 1999; 116: 2543. 151. Kwong N.K., Brown B.H., Whittaker G.E., Duthie H.L.: Electrical activity of the gastric antrum in man. Br. J. Surg., 1970; 57: 913–916. 152. Monges H., Salducci H.: A method of recording the gastric electrical activity in man. Dig. Dis., 1970; 15, 271–276. 153. Chen J.D.Z., McCallum RW.: Principles of electrogastrography. Motility, 1993; 23(9), 15. 154. Matyja A., Sobocki J., Thor P.J., Popiela T.: Long-term effects of vagotomy on gastric myoelectric activity. Neurogastroenterol. Motility, 1999; 11(4)Aug, 274. 155. Bortolotti M., Sarti P., Barbara L., Brunelli F.: Gastric myoelectric activity in patients with idiopatic gasroparesis. J. Gastrointest. Motility, 1990; 2, 104. 156. Stendal C.: Electrogastrography. In: Practical guide to gastrointestinal function testing. Blacwell Science, 1977; 202–260. 157. Gerkens J.F., Flexner C., Oates J.A., Shand D.G.: Prostaglandin and histamine involvement in the gastric vasodilator action of pentagastrin. J. Pharmacol. Exp. Ther., 1977 May; 201(2), 421–426. 158. Qian L.W., Peters L.J., Chen J.: Effects of various electrical stimulation on gastric slow wave abnormalities induced by vasopressin. Gastroenterology, 1999; 116, A970. 159. Hasler W.L.: The brute force approach to electrical stimulation of gastric emptying: A future treatment for refractory gastroparesis? Gastroenterology, 2000; 118, 433–442. 160. Bellahsene B.E., Schirmer B., Updike O., McCallum R.: Effect of electrical stimulation on gastric emptying. Dig. Dis. Sci., 1987; 32, 902. 161. Waldhausen J., Courtney T., Schirmer B.D.: Postoperative pacing for gastric antral distension. J. Gastroint. Motil., 1989; 1, 66. 162. Courtney T.L., Schirmer B.D., Bellahsene B.E.: Gastric electrical stimulation as a possible new therapy for patients with severe gastric stasis. Gastroenterology, 1991; 100, A822. 163. Miedema B.W., Sarr M.G., Kelly K.A.: Pacing the human stomach. Surgery, 1992; 111, 143–150. 164. Hocking M.P., Vogel S.B., Sninsky C.A.: Human gastric myoelectrical activity and gastric emptying following gastric surgery and with pacing. Gastroenterology, 1992; 103, 1811– 1816. 165. McCallum R.W., Chen J.Z., Lin Z.: Gastric pacing improves emptying and symptoms in patients with gastroparesis. Gastroenterology, 1998; 114, 456–461. 166. Familoni B.O., Abell T.L., Voeller G.: Electrical stimulation at a frequency higher than basal rate in human stomach. Dig. Dis. Sci., 1997; 42, 885–891. 167. GEMS Group.: Report of a multicenter study on electrical stimulation for the treatment of gastroparesis. Gastroenterology, 1997; 112, A735. 168. Popiela T., Sobocki J., Thor P.J.: Dose gastric pacing improve motility status of the stom- ach after Whipple procedure? Digestive Disease Week, Atlanta 20–23 may 2001 (abstract 2348). 169. Wieliczkowski W.T.: Autonomiczny elektrostymulator przewodu pokarmowego i błon ślu- zowych AES. Wykorzystanie reakcji odruchowej endogennej elektrostymulacji przy chorobach organów wewnętrznych. Podręcznik dla lekarzy. Moskwa 1997. 170. Lin Z.Y., McCallum R.W., Schirmer B.D., Chen J.D.: Effects of pacing parameters on entraintment of gastric slow waves in patients with gastroparesis. Am. J. Physiol., 1998; 274(1pt1), G186. 171. Chen J.D.Z., Lin Z.Y., McCallum R.W.: The role of electical stimulation in the treatment of gastroparesis. Motility, 1996; 34(June), 4. 172. Miedema B.M., Kelly K.A.: The Roux stasis syndrom: treatment by pacing and prevention by use of an “uncut” Roux limb. Arch. Surg., 1992; 127, 295. 173. Tougas G., Fitzpatric D., Hudoba P., Talalla A., Shine G., Hunt R.H., Upton A.R.: Effects of chronic left vagal stimulation on visceral vagal function in man. Pacing Clin. Electrophysiol., 1992; 15(10pt2), 1588. 174. Sobocki J., Thor P.J., Krolczyk G.: High frequency electrical stimulation of the stomach is more effective than low frequency pacing for the treatment of postoperative functional gastric stasis in human patients. Neuromodulation, 2003; 6(4), 254–256. 175. Swedberg J., Malm A.: Gastro-intestinal pacing after operation for hiatusbrack. Nord. Med., 1964; 72, 1435. 176. Wang Z., Qian L., Ueno T., Chen J.D.Z.: Gastric myoelectrical activity and autonomic nerve system responses to various gastric electrical stimulation. Dig. Dis. Sci., 2000; 45, 1252/A39. 177. GEMS Group: Long-term results of gastric stimulation four times higher than the slow wave frequency in patients with drug refractory gastroparesis. Gastroenterology, 1999; 116, A949. 178. Tougas G., Huizinga J.D.: Gastric pacing as a treatment for intractable gastroparesis: Shocking news? Gastroenterology, 1998; 114, 598–601. 179. Luo J., Rashed H., Eaton P.: Long term treatment of gastric electrical stimulation is associated with autonomic and enteric nervous system changes. Dig. Dis. Sci., 2000; 45, 1244. 180. Sperling R.M., McQuaid K.R.: Rational medical therapy of functional GI disorders. In: Sperling R.M., McQuaid K.R., Olden K.W. eds., Handbook of functional gastrointestinal disorders. Marcel Dekker, Inc.; New York 1996; 13, 269–328. 181. Bilgutay A.M., Wingrove R., Griffen W.O.: Gastro-intestinal pacing: A new concept in treatment of ileus. Am. Surg., 1963; 158, 338–348. 182. Quast D.C., Beall A.C., DeBakey M.E.: Clinical evaluation of the gastrointestinal pacer. Surg. Gynecol. Obstet., 1965; 120, 35–37. 183. Moran J.M., Nabseth D.C.: Electrical stimulation of the bowel: A controlled clinical study. Arch. Surg., 1965; 91, 449–451. 184. Berger T., Kewenter J., Kock N.G.: Response to gastrointestinal pacing: Antral, duodenal and jejunal motility in control and postoperative patients. Ann. Surg., 1966; 164, 139–144. 185. Grundfest-Broniatowski S., Davies C.R., Olsen E.: Electrical control of gastric emptying in denervated and rinnervated canine stomach. Artif Organs, 1990; 14, 254–259. 186. Mintchev M.P., Sanmiguel C.P., Amars M., Bowes K.: Microprocessor-controlled movement of solid gastric content using sequential neural electrical stimulation. Gastroenterology, 2000; 118, 258–263. 187. McCallum R., Abell T.L., Hocking M.: Results of long term high frequency gastric electri- cal stimulation (GES) for treatment of gastroparesis refractory to standard medical therapy. Gastroenterology, 2001; 120, A98. 188. Abell T.L., Luo J., Alijuburi A.: Gastric electrical stimulation: A five year follow-up. Gastroenterology, 2002; 120, A286. 189. Familloni B.O., Abell T.L., Voeller G., Salem A., Gaber O.: Electrical stimulation at frequency higher than basal rate in human stomach. Dig. Dis. Sc., 1997; 42, 3, 885–891. 190. Masayuki Yamamoto, Shingo Yano, Kazuo Watanabe.: Comparison of Effects of Famotidine on Vagally and Field-Electrically Stimulated Acid Secretion in the Isolated Mouse Whole Stornach. Jpn. J. Pharmacol., 1995; 69. 191. Grundy D., Scratcherd T.: Effects of stimulation of the vagus nerve in bursts on gastric acid secretion and motility in the anaesthetized ferret. J. Physiol., 1982, 333. 192. Carr D.H., Brooks F.P.: Vagally induced gastric antral contraction and gastric emptying of a liquid test meal. J. Exp. Phys., 1978; 63. 193. Chen J.D.Z., McCallum R.W.: Optimization of electrical stimulation and its effects on gastric myoelectrical activities in humans. Gastroenterol., 1995; 108(4), A582. 194. Johnson B., Familoni B., Abell T.L., Werkman R., Wood G.: Developmend of a canine model for gastric pacing. Gastroenterol., 1990; 98, A362. 195. Eagon J.C., Kelly K.A.: Gastric pacing reverses canine peristalsis, slowes emptying and strengthens contractions. Am. J. Surg., 1992; 163, 628. 196. Eagon J.C., Kelly K.A.: Effects of gastric pacing on canine gastric motility and emptying. Am. J. Physiol., 1993; 265(4pt1), G767. 197. Eagon J.C., Kelly K.A.: Effect of electrical stimulation on gastric electrical activity, motility and emptying. Neurogastroenterol Motil., 1995; 7(1), 39. 198. Kelly K.A.: Differential responses of the canine gastric corpus and antrum to electric stimulation. Am. J. Physiol., 1974; 226(1), 230. 199. Karlstrom L., Kelly K.A.: Ectopic jejunal pacemakers and gastric emptying after Roux gastrectomy: Effect of intestinal pacing. Surgery, 1989; 106(3), 867. 200. Schuukers J.A.J., Van Nueten J.M.: Gastric relaxation induced by peri-arterial (sympathetic?) electrical stimulation in vitro. Scad. J. Gastroenterol., 1984; 19 suppl(89), 49. 201. Courtney T.L., Schirmer B.D., Bellahsene B.E., Updike O.L., McCallum R.W.: Gastric electrical stimulation for patients with severe gastric stasis. Gastroenterol., 1991; 100(5pt2), A822. 202. Waldhausen J.: Improvement of gastric emptying by paging. J. Gastrointesinal. Motil., 1989; 1, 66. 203. Kendall B., McCallum R.: Pacing the human gut: a technology come with age? Am. J. Gastroenterol., 1994; 89(3), 452. 204. Sonneland J.: Gastrointestinal pacing: will it work? Am. J. Surg., 1966; 111(2), 200. 205. Hinder R.A., Kelly K.A.: The role of the antral pacesetter potential in canine gastric emptying of solids. In: Duthie H.L., ed. Gastrointestinal motility in health and disease. MTP Press, Lancaster, UK 1978: 459–468. 206. Bellahsene B.-E., Lind C.D., Schirmer B.D.: Acceleration of gastric emptying with electri- cal stimulation in a canine model of gastroparesis. Am. J. Physiol., 1992; 262, 826–834. 207. Johnson B., Familoni B., Abell T.L.: Development of a canine model for gastric pacing. Gastroenterology, 1990; 98, A362. 208. Thor P.J., Sobocki J., Dura K., Herman R.M., Popiela T.: Michrochips y MIS. 8 Curso International de Chirugia Laparoscopica y Toracoscopica. El Puerto de Santa Maria, 3–4 marzo 2000. 209. Kadyrov D.M.: The prevention and treatment of postoperative intestinal paralisis in peptic ulcer surgery. Vestn. Khir. Im. I. I. Grek. 1991; 147(7–8), 19. 210. Feldman M., Smith H.J.: Effect of cisapride on gastric emptying of indigestible solids in patients with gastroparesis diabeticorum: A comparison with metoclopramide and placebo. Gastroenterology, 1987; 92, 171–174. 211. Jian R., Ducrot F., Pideloup C., Mary J.Y., Najean Y., Bernier J.J.: Measurement of gastric emptying in dyspeptic patients: effect of a new gastrokinetic agent (cisapride). Gut, 1985; 26, 352. 212. Kerlin P.: Postprandial antral hypomotility in patients with idiopathic nausea and vomiting. Gut, 1989; 30, 54–59. 213. Camilleri M., Brown M.L., Malagelada J.R.: Relationship between impaired gastric emptying and abnormal gastrointestinal motility. Gastroenterol., 1986; 91, 9499. 214. Azpiroz F., Malagelada J.R.: Gastric tone measured by an electronic barostat in health and postsurgical gasroparesis. Gastroenterol., 1987; 92, 934. 215. Matyja A., Sobocki J., Popiela T., Thor P.J., Huszno B.: Diabetic autonomic dysfunction results in disturbances of gastric myoelectic activity and emptying. Gut, 1999; 45(supl V), A 259. 216. Sobocki J., Thor P., Matyja A., Wąsowicz P., Herman R.M.: Stomach electrostimulation – new method of the treating gastroparesis. Folia Medica Cracoviensia, 1999; XL, 3–4, 63–77. 217. Qian L., Lin X., Chen J.D.: Normalization of atropine-induced postprandial dysrhythmias with gastric pacing. Am. J. Physiol., 1999; 39: 378–392. 218. Mintchev M.P., Bowes K.L.: Production of propagated antral contractions by electrical stimulation. Dig. Dis. Sci., 1996; 41, 1890. 219. Mintchev M.P., Sanmiguel C.P., Otto S.G., Bowes K.: Microprocessor-controlled movement of liquid gastric content using sequential neural electrical stimulation. Gut, 1998; 43, 607–611. 220. Amaris M.A., Rashev P.Z., Mintchev M.P., Bowes K.L.: Microprocessor-Controlled Movement Of Solid Colonic Content Using Sequential Neural Electrical Stimulation. Digestive Disease Week, Atlanta, 20–23 may 2001 (abstract 586). 221. Tack J., Coulie B., Van Cutsem E.: The influence of gastric electrical stimulation on proxi- mal gastric motor and sensory function in severe idiopathic gastroparesis. Gastroenterology, 1999; 116, A1090. 222. Sarna S.K., Daniel E.E.: Electrical stimulation of gastric electrical control activity. Am. J. Physiol., 1973; 225, 125–131. 223. Sarna S.K., Bowes K.L., Daniel E.E.: Gastric pacemakers. Gastroenterology, 1976; 70, 226–231. 223. Raiser S.B., Schusdziarra V., Bollschweiler E., Holscher A.H., Siewert J.R.: Effect of en- teric pacing on intestinal motility and hormone secretion in dogs with short bowel. Gastro- enterol., 1991; 101(1), 100. 224. Al-Juburi A., Luo J., Rashed H., Odorisio T., Marchal B., Starkebaum W., Abell TL.: Gastric Electrical Stimulation is Associated with Increased Pancreatic Synthetic Function When Compared to Normals and Medical Controls. Digestive Disease Week, Atlanta, 20–23 may 2001 (abstract 3280). 225. Gladen H.E., Kelly K.A.: Independence of canine gastric and duodenal pacesetter potentials shown by electric pacing. Mayo Clin. Proc., 1977; 52(11), 51. 226. Kelly K.A.: Pacing the gut. Gastroenterol., 1992; 103(6), 1967. 227. Hughes S.F., Scott S.M., Pilot M.A., Williams N.S.: Electricaly stimulated reservoir for total anorectal reconstruction. Br. J. Surg., 1955; 82(10), 1321. 228. Familoni B.O., Abell T.L., Nemoto D.: Efficacy of electrical stimulation at frequencies higher than basal rate in canine stomach. Dig. Dis. Sci., 1997; 42, 892–897. 229. Telander R.L., Morgan K.G., Kreulen D.L., Schmalz P.H., Kelly K.A., Szurszewski J.H.: Human gastric atony with tachygastria and gastric retention. Gastroenterol., 1978; 75, 110– –115. 230. Hinder R.A, Kelly K.A.: Human gastric pacesetter potential. Site of origin, spread and re- sponse to gastric transection and proximal gastric vagotomy. Am. J. Surg., 1977; 133, 29. 231. Camilleri M.: Mechanical dysfunction in gastric stasis. In: Dent J.: Pharmacotherapy of gastrointestinal motor disorders. Reed Healthcare Communication, Sydney 1991; 111. 232. Cullen J.J., Caropreso D.K., Hermann L.L., Hinkhouse M., Conklin J.L., Ephgrave K.S.: Pathophysiology of adynamic ileus. Dig. Dis. Sci., 1997; 42(4), 731. 233. Cullen J.J., Eagon J.C., Kelly K.: Gastrointestinal peptide hormones during postoperative ileus: The effect of octreotide. Dig. Dis. Sci., 1994; 39, 1179. 234. Gladen H.E., Kelly K.A.: Enhancing absorption in the canine short bowel syndrome by intestinal pacing. Surgery, 1980; 88, 281.