Molecular modeling in the group of multifunctional ligands dopamine receptors D2 and serotonin 5-HT2A, 5-HT6 and 5-HT7

Celem niniejszej pracy magisterskiej było przeprowadzenie analiz z zastosowaniem technik modelowania molekularnego w grupie wielofunkcyjnych ligandów receptorów dopaminowych D2 oraz serotoninowych 5-HT2A, 5-HT6 i 5-HT7. Uzyskane wyniki były podstawą do wyłonienia struktur wykazujących największe przewidywane powinowactwo do wspomnianych receptorów oraz potencjalnie korzystne właściwości farmakokinetyczne.W ramach prowadzonego projektu naukowego skonstruowano trzy grupy związków w oparciu o wiedzę zdobytą w poprzednich badaniach. Następnie analizie właściwości fizykochemicznych i farmakokinetycznych poddano trzy serie tych związków oraz dla porównania, grupę związków będących pierwowzorami związków analizowanych, łącznie 50 struktur. W jej wyniku wskazano ligandy z serii I i II, o najkorzystniejszych własnościach oraz wykluczono serię III z dalszych badań.Kolejnym etapem badań było dokowanie przygotowanej biblioteki związków do wybranych modeli receptorów serotoninowych 5-HT2A, 5-HT6 i 5-HT7 oraz receptora dopaminowego D2. Wspomniane homologiczne modele zostały przygotowane i zoptymalizowane zgodnie z metodami opracowanymi w ramach wcześniej prowadzonych badań. W wyniku tego procesu wskazano kompleksy ligand-receptor, które posiadały prawidłowe odziaływania oraz poprawne ułożenie liganda wewnątrz receptora. W konsekwencji prowadzonych analiz wybrano związki, dla których przewidywane parametry fizykochemiczne oraz farmakokinetyczne były optymalne. Dodatkowo, uzyskane poprawne kompleksy ligand-receptor pozwoliły na wyłonienie związków, które mają szansę stać się ligandami wielofunkcyjnymi. Powyższe wnioski stały się jednocześnie rekomendacją do syntezy wybranych związków.

The purpose of this master thesis was conducting analysis with the use of molecular modeling techniques in the group of multifunctional ligands dopamine receptors D2 and serotonin 5-HT2A, 5-HT6 and 5-HT7. Obtained results were the basis for choosing structures with the highest predicted affinity to the mentioned receptors as well as advantageous pharmacokinetic properties. During the ongoing scientific project, based on the knowledge from previous studies, were constructed three groups of the compounds. Subsequently, the physicochemical and pharmacokinetic properties had been analyzed for these three series as well as for comparison also the group of the compounds considered their prototypes, 50 structures in total. Due to the results, ligands from the series I and II, with the most favorable properties were selected and also the series III was excluded from the further studies.The next step of research was docking of the prepared compounds to chosen models of serotonin receptors 5-HT2A, 5-HT6 i 5-HT7 and dopamine receptor D2. The homology models were prepared and optimized in accordance to the methods developed in the course of previous studies. The results indicated ligand-receptor complexes, characterized by correct interactions and proper ligand arrangement inside the receptor.As a consequence of the conducted analysis the compounds, with optimal predicted physicochemical and pharmacokinetic properties were selected. In the addition, obtained valid ligand-receptor complexes allowed to choose compounds, showing a potential to become multifunctional ligands. These conclusions became recommendations for synthesis of chosen compounds.