Synthesis and examination of chemical probes with the MDM2 protein interactions.

W niniejszej pracy opisano syntezę potencjalnych małocząsteczkowych inhibitorów białka MDM2, zawierających w swojej strukturze pochodne piroliny i pirolinonu. W celu uzyskania odpowiednich związków przeprowadzono reakcje otrzymywania α,β-nienasyconych estrów, które następnie przekształcono w pirole w reakcji z izocyjankiem 4-toluenosulfonometylu. Otrzymane pirole poddano reakcjom N-alkilowania,a następnie utlenienia za pomocą diacetoksyjodobenzenu. Pochodne pirolin-2-onu poddano reakcjom z odczynnikiem Grignarda, w celu otrzymania finalnych produktów. Dla wybranych związków wykonano badania powinowactwa do białka MDM2 przy pomocy polaryzacji fluorescencyjnej. Dwa spośród nich wykazywały aktywność biologiczną ze stałą inhibicji Ki=15.58μm oraz 0.42 μm. Dodatkowo jeden ze związków wykazywał powinowactwo do białka MDMX z stałą 4.63 μm.

In the following thesis the synthesis of potential small-molecule inhibitors of the MDM2 protein, including pyrroline and pyrrolinone scaffolds was described. To obtain appropriate compounds α,β-unsaturated alkenes were synthesised, followed by the reaction with 4-toluenesulfonylmethylisocyanide which afforded pyrroles. Next, these pyrroles have been N-alkylated and oxidized in the reaction with (diacetoxyiodo)benzene. Derivatives of pyrrolin-2-one were treated with Grignard reagent to obtain final products. Selected compounds have been studied for the binding affinities to MDM2 protein by the fluorescent polarisation assay. Two of them were biological active with the inhibition constant Ki=15.58 μm and 0.42 μm. Additionally one of compounds was active toward the MDMX protein with the inhibition constant 4.63 μm.