Część teoretyczna pracy zawiera informacje na temat metabolizmu leków i ksenobiotyków. Wyszczególniono trzy fazy tego procesu oraz wskazano organy i enzymy zaangażowane w metabolizm u człowieka. Przedstawiono krótką charakterystykę cytochromu P450 oraz opisano jego najważniejsze izoformy. W kolejnych podrozdziałach wstępu wymienione zostały metody badania metabolizmu ksenobiotyków, a następnie scharakteryzowano jeden z modeli – mikrobiologiczny wykorzystujący grzyby z rodzaju Cunninghamella. Na grupie leków działających w obrębie ośrodkowego układu nerwowego porównano produkty przemian metabolicznych zachodzących u ssaków z produktami biotransformacji trzech gatunków Cunninghamella. Dokonano ogólnej charakterystyki leków przeciwpadaczkowych oraz ich metabolizmu, ze szczególnym uwzględnieniem leków stabilizujących błonę komórkową. Ostatnią część wstępu poświęcono meksyletynie w aspekcie jej aktywności przeciwdrgawkowej oraz opisano kierunki jej przemian metabolicznych zachodzących pod wpływem enzymów CYP450. Celem pracy jest wskazanie wrażliwych na przemiany fragmentów w strukturze związku DA-1, który jest nową pochodną meksyletyny o ustalonej aktywności przeciwdrgawkowej. Dodatkowo zaplanowano ustalenie wzorów strukturalnych powstałych metabolitów. W tym celu przeprowadzono badania in vitro z udziałem trzech gatunków grzybów z rodzaju Cunninghamella, a następnie porównano otrzymane wyniki z danymi, uzyskanymi w wyniku symulacji in silico za pomocą programu MetaSite firmy Molecular Discovery. Wyniki badań biotransformacji związku DA-1, w których wykorzystano trzy gatunki grzyba strzępkowego z rodz. Cunninghamella wykazały, że najlepszym modelem jest gatunek C. echinulata. Zaobserwowano 4 potencjalne metabolity tego związku. W największej ilości powstały hydroksylowe pochodne, w których grupa wodorotlenowa była podstawiona w pierścieniu aromatycznym fragmentu 2,6-dimetylofenoksylowego. Ze względu na obecność 2 pików z różnymi czasami retencji, można przypuszczać, że jednym z produktów była pochodna 4-hydroksylowa (M4), a drugim jej izomer 3-OH. W dużo mniejszej ilości powstaje pochodna hydroksymetylowa (M1), a w najmniejszej ilości powstaje produkt, który najprawdopodobniej jest wynikiem hydroksylacji w pozycji para pierścienia aromatycznego w podstawniku fenyloaminoetanolu (M5). Program MetaSite również przewidział powstanie w/w struktur metabolitów, z tym , że w rankingu z największym prawdopodobieństwem wytypował pochodną hydroksymetylową (M1), z mniejszym o połowę metabolit M4, a z najmniejszym M5.

Introduction contains information concerning metabolism of drugs and xenobiotics. Three phases of that process in human have been described. Organs and enzymes involved in metabolism were characterized, including isoenzymes of cytochrome P450. In the following part of the introduction models for drug metabolism studies were listed. The ability of Cunninghamella fungi to mimic mammalian drug biotransformations on the example of drugs acting on central nervous system was presented. The next part concerns epilepsy and antiepileptic drugs’ metabolism. In the last part of the introduction mexiletine, its antiepileptic activity and directions of CYP450-mediated metabolism were described. The aim of the study was to indicate site of metabolism of a mexiletine derivative - DA-1 compound - and to identify structure of its first phase’s metabolites. DA-1 is a new compound with defined antiepileptic activity. The biotransformation was performed by three strains of the Cunninghamella fungi species. Comparing structures of biotransformation products with the ones predicted by the MetaSite software was planned. The results of DA-1 microbial biotransformation showed that of the three strains - C. echinulata was the most suitable for this compound. Four potential metabolites of DA-1 were detected. Cunninghamella forms as the major products hydroxylated derivative of DA-1, with OH substituted in para- and meta- position of aromatic ring in 2,6-dimethylfenoxy moiety (M4 and its isomer). Hydroxymethyl DA-1 derivative (M1) was formed in smaller amount, while M5 (that is probably the result of p-hydroxylation of aromatic ring in 2-amino-1-phenylethanol) was barely detected. MetaSite provided also the structure of above mentioned metabolites, but the difference was in thea ranking: M1 was the major product, M4 was the second and M5 was third.